uutiset

Kakeksia on systeeminen sairaus, jolle on ominaista painonpudotus, lihas- ja rasvakudoksen surkastuminen sekä systeeminen tulehdus. Kakeksia on yksi syöpäpotilaiden yleisimmistä komplikaatioista ja kuolinsyistä. Kakeksian ilmaantuvuuden syöpäpotilailla arvioidaan olevan 25–70 %, ja noin 9 miljoonaa ihmistä maailmanlaajuisesti kärsii kakeksiasta vuosittain, ja heistä 80 %:n odotetaan kuolevan vuoden kuluessa diagnoosista. Lisäksi kakeksia vaikuttaa merkittävästi potilaiden elämänlaatuun ja pahentaa hoitoon liittyvää toksisuutta.

Kakeksian tehokas hoito on erittäin tärkeää syöpäpotilaiden elämänlaadun ja ennusteen parantamiseksi. Vaikka kakeksian patofysiologisten mekanismien tutkimuksessa on edistytty jonkin verran, monet mahdollisten mekanismien perusteella kehitetyt lääkkeet ovat vain osittain tehokkaita tai tehottomia. Tällä hetkellä Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) ei ole hyväksynyt tehokasta hoitoa.

Kakeksia (kuivumisoireyhtymä) on hyvin yleinen potilailla, joilla on monia syöpätyyppejä, ja se johtaa usein painonpudotukseen, lihasten kuihtumiseen, elämänlaadun heikkenemiseen, toimintakyvyn heikkenemiseen ja lyhyempään elinaikaan. Kansainvälisesti sovittujen standardien mukaan tämä monitekijäinen oireyhtymä määritellään painoindeksiksi (BMI, paino [kg] jaettuna pituuden [m] neliöllä), joka on alle 20, tai sarkopeniapotilailla yli 5 %:n painonpudotukseksi kuudessa kuukaudessa tai yli 2 %:n painonpudotukseksi. Tällä hetkellä Yhdysvalloissa ja Euroopassa ei ole hyväksytty lääkkeitä erityisesti syöpäkakeksian hoitoon, mikä johtaa rajallisiin hoitovaihtoehtoihin.
Viimeaikaiset ohjeet, joissa suositellaan pieniannoksista olantsapiinia ruokahalun ja painon parantamiseksi pitkälle edenneen syövän potilailla, perustuvat suurelta osin yhden keskuksen tutkimuksen tuloksiin. Tämän lisäksi progesteronianalogien tai glukokortikoidien lyhytaikainen käyttö voi tarjota rajoitetusti hyötyä, mutta on olemassa haittavaikutusten riski (kuten progesteronin käyttö tromboembolisten tapahtumien yhteydessä). Muiden lääkkeiden kliiniset tutkimukset eivät ole osoittaneet riittävää tehoa viranomaishyväksynnän saamiseksi. Vaikka anamoriini (kasvuhormonia vapauttavien peptidien oraalinen versio) on hyväksytty Japanissa syöpäkakeksian hoitoon, lääke lisäsi kehon koostumusta vain tiettyyn pisteeseen asti, ei parantanut puristusvoimaa, eikä Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) lopulta hyväksynyt sitä. Syöpäkakeksian hoitoon on kiireellisesti löydettävä turvallisia, tehokkaita ja kohdennettuja hoitoja.
Kasvun erilaistumistekijä 15 (GDF-15) on stressin indusoima sytokiini, joka sitoutuu gliasoluista peräisin olevaan neurotrofisten tekijöiden perheen reseptorin alfan kaltaiseen proteiiniin (GFRAL) aivojen takaosassa. GDF-15-GFRAL-reitin on tunnistettu olevan merkittävä anoreksian ja painonsäätelyn säätelijä, ja sillä on rooli kakeksian patogeneesissä. Eläinmalleissa GDF-15 voi aiheuttaa kakeksiaa, ja GDF-15:n estäminen voi lievittää tätä oiretta. Lisäksi kohonneet GDF-15-pitoisuudet syöpäpotilailla liittyvät painon ja luustolihasmassan laskuun, voiman heikkenemiseen ja lyhyempään elinaikaan, mikä korostaa GDF-15:n arvoa potentiaalisena terapeuttisena kohteena.
ponsegromabi (PF-06946860) on erittäin selektiivinen humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka kykenee sitoutumaan verenkierrossa olevaan GDF-15:een ja estämään siten sen vuorovaikutusta GFRAL-reseptorin kanssa. Pienessä avoimessa faasi 1b -tutkimuksessa 10 syöpäkakeksiaa ja kohonneita veren GDF-15-pitoisuuksia sairastavaa potilasta hoidettiin ponsegromabilla. Potilaiden paino, ruokahalu ja fyysinen aktiivisuus paranivat, kun taas seerumin GDF-15-pitoisuudet olivat estyneet ja haittavaikutukset olivat vähäisiä. Tämän perusteella teimme faasi 2 kliinisen tutkimuksen, jossa arvioitiin ponsegromabin turvallisuutta ja tehoa syöpäkakeksiaa sairastavilla potilailla, joilla oli kohonneet veren GDF-15-pitoisuudet, verrattuna lumelääkkeeseen. Testasimme hypoteesia, jonka mukaan GDF-15 on taudin ensisijainen patogeneesi.
Tutkimukseen osallistui aikuispotilaita, joilla oli syöpään (ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, haimasyöpä tai paksusuolen syöpä) liittyvä kakeksia, joiden seerumin GDF-15-pitoisuus oli vähintään 1500 pg/ml, Eastern Tumor Consortium (ECOG) -kuntoisuuspistemäärä ≤ 3 ja elinajanodote vähintään 4 kuukautta.
Tutkimukseen osallistuneet potilaat satunnaistettiin saamaan kolme annosta ponsegromabia (100 mg, 200 mg tai 400 mg) tai lumelääkettä ihon alle neljän viikon välein suhteessa 1:1:1. Ensisijainen päätetapahtuma oli painonmuutos suhteessa lähtötilanteeseen 12 viikon kohdalla. Keskeinen toissijainen päätetapahtuma oli muutos lähtötilanteesta anoreksian ja kakeksian ala-asteikolla (FAACT-ACS), joka arvioi anoreksian ja kakeksian terapeuttista vaikutusta. Muita toissijaisia ​​päätetapahtumia olivat syöpään liittyvän kakeksian oirepäiväkirjapisteet, fyysisen aktiivisuuden lähtötilanteen muutokset ja kävelyn päätetapahtumat, jotka mitattiin puettavilla digitaalisilla terveyslaitteilla. Vähimmäiskäyttöaikavaatimukset määritetään etukäteen. Turvallisuusarviointiin sisältyi hoidon aikana ilmenneiden haittavaikutusten määrä, laboratoriokokeiden tulokset, elintoiminnot ja EKG. Tutkivia päätetapahtumia olivat lähtötilanteen muutokset lannerangan luustolihasindeksissä (luustolihasten pinta-ala jaettuna korkeuden neliöllä), joka liittyi systeemiseen luustolihakseen.

Yhteensä 187 potilasta satunnaistettiin saamaan ponsegromabia 100 mg (46 potilasta), 200 mg (46 potilasta), 400 mg (50 potilasta) tai lumelääkettä (45 potilasta). Seitsemälläkymmenelläneljällä (40 prosenttia) oli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, 59:llä (32 prosenttia) haimasyöpä ja 54:llä (29 prosenttia) paksusuolensyöpä.
Erot 100 mg:n, 200 mg:n ja 400 mg:n ryhmien sekä lumelääkkeen välillä olivat vastaavasti 1,22 kg, 1,92 kg ja 2,81 kg.

Kuvassa on esitetty ensisijainen päätetapahtuma (painon muutos lähtötasosta 12 viikkoon) syöpäkakeksiaa sairastavilla potilailla ponsegromabi- ja lumelääkeryhmissä. Kun kilpaileva kuolemanriski ja muut samanaikaiset tapahtumat, kuten hoidon keskeyttäminen, oli oikaistu, ensisijainen päätetapahtuma analysoitiin stratifioidulla Emax-mallilla käyttäen Bayes-nivelen pitkittäisanalyysin viikon 12 tuloksia (vasemmalla). Myös ensisijaiset päätetapahtumat analysoitiin samalla tavalla käyttämällä arvioituja tavoitteita varsinaiselle hoidolle, jossa kaikkien samanaikaisten tapahtumien jälkeiset havainnot katkaistiin (oikea kuva). Luottamusvälit (ilmoitettu artikkelissa

400 mg:n ponsegromabin vaikutus painoon oli yhdenmukainen kaikissa tärkeimmissä ennalta määritellyissä alaryhmissä, mukaan lukien syöpätyyppi, seerumin GDF-15-tason kvartiili, platinapohjaisen kemoterapian altistus, painoindeksi ja lähtötilanteen systeeminen tulehdus. Painonmuutos oli yhdenmukainen GDF-15-estäjän kanssa 12 viikon kohdalla.

Keskeisten alaryhmien valinta perustui post-hoc Bayes-nivelten pitkittäisanalyysiin, joka tehtiin hoitostrategian arvioituun tavoitteeseen perustuvan kilpailevan kuolemanriskin oikaisun jälkeen. Luottamusvälejä ei tule käyttää hypoteesien testauksen korvikkeena ilman useita oikaisuja. BMI edustaa painoindeksiä, CRP edustaa C-reaktiivista proteiinia ja GDF-15 edustaa kasvun erilaistumistekijää 15.
Lähtötilanteessa suurempi osa ponsegromabia 200 mg saaneiden potilaista ei raportoinut ruokahalun heikkenemistä; lumelääkkeeseen verrattuna ponsegromabia 100 mg ja 400 mg saaneiden ryhmien potilaat raportoivat ruokahalun paranemista lähtötilanteesta 12 viikon kohdalla, ja FAACT-ACS-pisteet nousivat 4,12 ja 4,5077. FAACT-ACS-pisteissä ei ollut merkitsevää eroa 200 mg:n ryhmän ja lumelääkeryhmän välillä.
Ennalta määriteltyjen käyttöaikavaatimusten ja laiteongelmien vuoksi 59 ja 68 potilasta antoivat tietoja fyysisen aktiivisuuden ja kävelyn päätetapahtumien muutoksista lähtötilanteeseen verrattuna. Näistä potilaista 400 mg:n ryhmässä oli lumelääkeryhmään verrattuna kokonaisaktiivisuuden lisääntyminen 12 viikon kohdalla, ja ei-istumatyöskentelyyn liittyvä fyysinen aktiivisuus lisääntyi 72 minuuttia päivässä. Lisäksi 400 mg:n ryhmässä oli myös lannerangan luustolihasindeksin nousu viikolla 12.
Haittavaikutusten ilmaantuvuus oli 70 % ponsegromabiryhmässä verrattuna 80 %:iin lumelääkeryhmässä, ja niitä esiintyi 90 %:lla potilaista, jotka saivat samanaikaisesti systeemistä syöpähoitoa. Pahoinvoinnin ja oksentelun esiintyvyys oli pienempi ponsegromabiryhmässä.