uutiset

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) muodostaa noin 80–85 % kaikista keuhkosyövistä, ja kirurginen resektio on tehokkain tapa hoitaa varhaisvaiheen NSCLC:tä radikaalisti. Uusiutumisen väheneminen ja 5 vuoden eloonjäämisen paraneminen perioperatiivisen kemoterapian jälkeen on kuitenkin vain 15 %, joten kliininen tarve on valtava.

Ei-pienisoluisen keuhkosyövän perioperatiivinen immunoterapia on ollut uusi tutkimuskohde viime vuosina, ja useiden vaiheen 3 satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten tulokset ovat vahvistaneet perioperatiivisen immunoterapian tärkeän aseman.

Immunoterapia leikattavissa olevaa varhaisvaiheen ei-pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC) sairastaville potilaille on edistynyt merkittävästi viime vuosina, ja tämä hoitostrategia ei ainoastaan ​​pidennä potilaiden elinaikaa, vaan myös parantaa elämänlaatua tarjoamalla tehokkaan täydennyksen perinteiselle leikkaukselle.

Riippuen siitä, milloin immunoterapiaa annetaan, leikattavan varhaisvaiheen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa on kolme pääasiallista immunoterapiamallia:

1. Pelkkä neoadjuvantti-immunoterapia: Immunoterapia suoritetaan ennen leikkausta kasvaimen koon pienentämiseksi ja uusiutumisriskin vähentämiseksi. CheckMate 816 -tutkimus [1] osoitti, että immunoterapia yhdistettynä kemoterapiaan paransi merkittävästi tapahtumatonta eloonjäämistä (EFS) neoadjuvanttivaiheessa verrattuna pelkkään kemoterapiaan. Lisäksi neoadjuvantti-immunoterapia voi myös vähentää uusiutumisastetta ja samalla parantaa potilaiden patologista täydellistä vastetta (pCR), mikä vähentää leikkauksen jälkeisen uusiutumisen todennäköisyyttä.
2. Perioperatiivinen immunoterapia (neoadjuvantti + adjuvantti): Tässä hoitomuodossa immunoterapiaa annetaan ennen leikkausta ja sen jälkeen sen kasvaimia tuhoavan vaikutuksen maksimoimiseksi ja leikkauksen jälkeisten minimaalisten jäännösvaurioiden poistamiseksi. Tämän hoitomallin ydintavoitteena on parantaa kasvainpotilaiden pitkäaikaista eloonjäämis- ja paranemisastetta yhdistämällä immunoterapia neoadjuvantti- (preoperatiivinen) ja adjuvantti- (postoperatiivinen) vaiheessa. Keykeynote 671 edustaa tätä mallia [2]. Ainoana satunnaistettuna kontrolloituna tutkimuksena (RCT), jolla oli positiiviset EFS- ja OS-päätetapahtumat, se arvioi palitsumabin ja kemoterapian yhdistelmän tehoa perioperatiivisesti resektoitavissa olevilla vaiheen II, ⅢA ja ⅢB (N2) NSCLC-potilailla. Pelkkään kemoterapiaan verrattuna pembrolitsumabi yhdistettynä kemoterapiaan pidensi mediaania EFS:ää 2,5 vuodella ja vähensi taudin etenemisen, uusiutumisen tai kuoleman riskiä 41 %:lla; KEYNOTE-671 oli myös ensimmäinen immunoterapiatutkimus, joka osoitti kokonaiselinaikahyödyn resektoitavissa olevassa ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (NSCLC). Kuolemanriski pieneni 28 % (HR 0,72). Tämä on virstanpylväs neoadjuvantti- ja adjuvanttiimmunoterapiassa leikattavissa varhaisvaiheen NSCLC:ssä.

3. Pelkkä adjuvantti immunoterapia: Tässä hoitomuodossa potilaat eivät saaneet lääkehoitoa ennen leikkausta, ja immunolääkkeitä käytettiin leikkauksen jälkeen jäännöskasvainten uusiutumisen estämiseksi, mikä sopii potilaille, joilla on suuri uusiutumisriski. IMpower010-tutkimuksessa arvioitiin leikkauksen jälkeisen adjuvanttihoidon attilitsumabin tehoa verrattuna optimaaliseen tukevaan hoitoon potilailla, joilla oli kokonaan resektoitu vaiheen IB–IIIA (AJCC 7. painos) NSCLC [3]. Tulokset osoittivat, että attilitsumabin lisähoito pidensi merkittävästi tauditonta elinaikaa (DFS) PD-L1-positiivisilla potilailla, joilla oli vaiheen IB–IIIA NSCLC [4]. Lisäksi KEYNOTE-091/PEARLS-tutkimuksessa arvioitiin pembrolitsumabin vaikutusta lisähoitona kokonaan resektoiduilla potilailla, joilla oli vaiheen IB–IIIA NSCLC [4]. Pabolitsumabin vaikutus pidentyi merkittävästi koko populaatiossa (HR, 0,76), ja mediaani DFS oli 53,6 kuukautta pabolitsumabiryhmässä ja 42 kuukautta lumelääkeryhmässä. Potilaiden alaryhmässä, jonka PD-L1-tuumorin osuuspistemäärä (TPS) oli ≥50 %, vaikka tautivapaa elinaika oli pidentynyt pabolitsumabiryhmässä, ryhmien välinen ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä suhteellisen pienen otoskoon vuoksi, ja vahvistamiseksi tarvittiin pidempi seuranta-aika.

Sen mukaan, yhdistetäänkö immunoterapiaa muihin lääkkeisiin tai terapeuttisiin toimenpiteisiin ja yhdistelmämuoto, neoadjuvantti- ja adjuvantti-immunoterapia voidaan jakaa seuraaviin kolmeen päämuotoon:

1. Yksittäinen immunoterapia: Tämän tyyppiseen hoitoon kuuluvat tutkimukset, kuten LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] ja ANVIL [7], joille on ominaista yksittäisten immunoterapialääkkeiden käyttö (uutena) adjuvanttihoitona.
2. Immunoterapian ja kemoterapian yhdistelmä: Tällaisia ​​tutkimuksia ovat KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] ja IMpower030 [12]. Näissä tutkimuksissa tarkasteltiin immunoterapian ja kemoterapian yhdistämisen vaikutuksia perioperatiivisella ajanjaksolla.
3. Immunoterapian yhdistäminen muihin hoitomuotoihin: (1) Yhdistelmä muiden immunolääkkeiden kanssa: Esimerkiksi sytotoksinen T-lymfosyyttiin liittyvä antigeeni 4 (CTLA-4) yhdistettiin NEOSTAR-testissä [13], lymfosyyttien aktivaatiogeeni 3 (LAG-3) -vasta-aine yhdistettiin NEO-Predict-Lung-testissä [14] ja T-solujen immunoglobuliini ja ITIM-rakenteet yhdistettiin SKYSCRAPER 15 -testissä. Tutkimukset, kuten TIGIT-vasta-aineiden yhdistelmä [15], ovat tehostaneet kasvaimia estävää vaikutusta immuunilääkkeiden yhdistelmän avulla. (2) Yhdistelmä sädehoidon kanssa: esimerkiksi duvalimabin ja stereotaktisen sädehoidon (SBRT) yhdistelmä on suunniteltu tehostamaan varhaisen vaiheen ei-pienisoluisen keuhkosyövän terapeuttista vaikutusta [16]; (3) Yhdistelmä angiogeneesiä estävien lääkkeiden kanssa: Esimerkiksi EAST ENERGY -tutkimuksessa [17] tutkittiin ramumabin ja immunoterapian synergististä vaikutusta. Useiden immunoterapiamuotojen tutkiminen osoittaa, että immunoterapian käyttömekanismia perioperatiivisessa vaiheessa ei vielä täysin ymmärretä. Vaikka pelkkä immunoterapia on osoittanut positiivisia tuloksia perioperatiivisessa hoidossa, tutkijat toivovat parantavansa immunoterapian tehoa entisestään yhdistämällä kemoterapiaa, sädehoitoa, angiogeneesiä estävää hoitoa ja muita immuunitarkastuspisteiden estäjiä, kuten CTLA-4:ää, LAG-3:a ja TIGIT:iä.

Optimaalisesta immunoterapiasta leikattavissa olevassa varhaisvaiheen ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä ei ole vielä päätelmiä, etenkään verrattuna perioperatiiviseen immunoterapiaan pelkkään neoadjuvanttiin immunoterapiaan ja voiko lisäadjuvanttiimmunoterapia tuoda merkittäviä lisävaikutuksia. Suoria vertailevia tutkimustuloksia ei vieläkään ole.
Forde ym. käyttivät eksploratiivista taipumuspistemäärään perustuvaa painotettua analyysia simuloidakseen satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten vaikutusta ja säätivät lähtötilanteen demografisia tietoja ja sairausominaisuuksia eri tutkimuspopulaatioiden välillä näiden tekijöiden sekoittavan vaikutuksen vähentämiseksi, mikä teki CheckMate 816:n [1] ja CheckMate 77T:n [8] tuloksista vertailukelpoisempia. Mediaaniseuranta-aika oli 29,5 kuukautta (CheckMate 816) ja 33,3 kuukautta (CheckMate 77T), mikä tarjosi runsaasti seuranta-aikaa tapahtumattoman elinajan (EFS) ja muiden keskeisten tehokkuusmittareiden havainnointiin.
Painotetussa analyysissä EFS:n riskisuhde oli 0,61 (95 %:n luottamusväli 0,39–0,97), mikä viittaa 39 % pienempään uusiutumis- tai kuolemanriskiin perioperatiivisessa nabuliumabi-yhdistelmäkemoterapiaryhmässä (CheckMate 77T -tila) verrattuna neoadjuvanttia nabuliumabi-yhdistelmäkemoterapiaa saaneeseen ryhmään (CheckMate 816). Perioperatiivisessa nebuliuzumabi-kemoterapiaryhmässä havaittiin kohtalaista hyötyä kaikilla potilailla lähtötilanteessa, ja vaikutus oli selvempi potilailla, joilla kasvaimen PD-L1-ilmentymä oli alle 1 % (49 %:n lasku uusiutumis- tai kuolemanriskissä). Lisäksi potilailla, jotka eivät saavuttaneet pCR:ää, perioperatiivisessa nabuliumabi-yhdistelmäkemoterapiaryhmässä havaittiin suurempi EFS:n hyöty (35 %:n lasku uusiutumis- tai kuolemanriskissä) kuin neoadjuvanttia nabuliumabi-yhdistelmäkemoterapiaa saaneessa ryhmässä. Nämä tulokset viittaavat siihen, että perioperatiivinen immunoterapiamalli on hyödyllisempi kuin pelkkä neoadjuvanttiimmunoterapiamalli, erityisesti potilailla, joilla on alhainen PD-L1-ilmentymä ja kasvaimen jäänteitä alkuhoidon jälkeen.
Jotkut epäsuorat vertailut (kuten meta-analyysit) eivät kuitenkaan ole osoittaneet merkittävää eroa eloonjäämisessä neoadjuvantti-immunoterapian ja perioperatiivisen immunoterapian välillä [18]. Yksittäisten potilastietojen perusteella tehdyssä meta-analyysissä havaittiin, että perioperatiivisella immunoterapialla ja neoadjuvantti-immunoterapialla oli samankaltaisia ​​tuloksia EFS:ssä sekä pCR- että ei-PCR-alaryhmissä potilailla, joilla on leikattavissa oleva varhaisvaiheen NSCLC [19]. Lisäksi adjuvantti-immunoterapiavaiheen vaikutus, erityisesti potilaiden saavuttaessa pCR:n, on edelleen kiistanalainen kysymys kliinisessä tutkimuksessa.
Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) onkologisten lääkkeiden neuvoa-antava komitea keskusteli hiljattain tästä asiasta ja korosti, että adjuvanttiimmunoterapian erityinen rooli on edelleen epäselvä [20]. Keskustelussa käsiteltiin seuraavaa: (1) Hoidon eri vaiheiden vaikutusten erottaminen toisistaan ​​on vaikeaa: koska perioperatiivinen ohjelma koostuu kahdesta vaiheesta, neoadjuvantista ja adjuvantista, on vaikea määrittää kunkin vaiheen yksittäistä osuutta kokonaisvaikutukseen, mikä vaikeuttaa sen määrittämistä, kumpi vaihe on kriittisempi vai onko molemmat vaiheet suoritettava samanaikaisesti; (2) Ylihoidon mahdollisuus: jos immunoterapiaa käytetään molemmissa hoitovaiheissa, se voi aiheuttaa potilaille ylihoitoa ja lisätä sivuvaikutusten riskiä; (3) Lisääntynyt hoitotaakka: Lisähoito adjuvanttihoitovaiheessa voi johtaa potilaiden suurempaan hoitotaakkaan, varsinkin jos sen vaikutuksesta kokonaistehoon on epävarmuutta. Vastauksena edellä mainittuun keskusteluun ja selkeän johtopäätöksen tekemiseksi tarvitaan tarkemmin suunniteltuja satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia jatkotutkimuksia varten tulevaisuudessa.