uutiset

Kimeerisiin antigeenireseptoriin (CAR) perustuvista T-soluista on tullut tärkeä hoitomuoto uusiutuville tai hoitoon reagoimattomille hematologisille pahanlaatuisille kasvaimille. Tällä hetkellä Yhdysvalloissa on hyväksytty markkinoille kuusi auto-CAR T -tuotetta, kun taas Kiinassa on listattu neljä CAR-T-tuotetta. Lisäksi kehitteillä on useita autologisia ja allogeenisia CAR-T-tuotteita. Näitä seuraavan sukupolven tuotteita valmistavat lääkeyritykset pyrkivät parantamaan olemassa olevien hematologisten pahanlaatuisten kasvainten hoitojen tehokkuutta ja turvallisuutta kohdistamalla ne kiinteisiin kasvaimiin. CAR T -soluja kehitetään myös ei-pahanlaatuisten sairauksien, kuten autoimmuunisairauksien, hoitoon.

CAR T:n hinta on korkea (tällä hetkellä CAR T/CAR:n hinta Yhdysvalloissa on 370 000–530 000 Yhdysvaltain dollaria, ja halvimmat CAR-T-tuotteet Kiinassa maksavat 999 000 yuania/auto). Lisäksi vakavien toksisten reaktioiden (erityisesti 3./4. asteen immunoeffektorisoluihin liittyvän neurotoksisen oireyhtymän [ICANS] ja sytokiinien vapautumisoireyhtymän [CRS]) korkea esiintyvyys on muodostunut merkittäväksi esteeksi pienituloisille ja keskituloisille CAR T -soluhoitojen saamiselle.

Intian teknologiainstituutti Mumbai ja Mumbain Tata Memorial Hospital kehittivät hiljattain yhteistyössä uuden humanisoidun CD19 CAR T -tuotteen (NexCAR19). Sen teho on samanlainen kuin olemassa olevilla tuotteilla, mutta turvallisuus on parempi. Tärkeintä on, että hinta on vain kymmenesosa Yhdysvaltojen vastaavien tuotteiden kustannuksista.

Kuten neljä Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymistä kuudesta CAR T -hoidosta, NexCAR19 kohdistuu myös CD19:ään. Yhdysvalloissa kaupallisesti hyväksytyissä tuotteissa CAR:n päässä oleva vasta-ainefragmentti on kuitenkin yleensä peräisin hiiristä, mikä rajoittaa sen pysyvyyttä, koska immuunijärjestelmä tunnistaa sen vieraaksi ja lopulta poistaa sen. NexCAR19 lisää ihmisen proteiinin hiiren vasta-aineen päähän.

Laboratoriotutkimukset ovat osoittaneet, että "humanisoitujen" CAR-proteiinien kasvaimia tuhoava vaikutus on verrattavissa hiirestä peräisin olevien CAR-proteiinien tehoon, mutta indusoitujen sytokiinien tuotanto on vähäisempää. Tämän seurauksena potilailla on pienempi riski kehittää vaikea-asteinen munuaisten vajaatoimintaoireyhtymä CAR T -hoidon jälkeen, mikä tarkoittaa, että turvallisuus paranee.

Kustannusten pitämiseksi kurissa NexCAR19:n tutkimustiimi kehitti, testasi ja valmisti tuotteen kokonaan Intiassa, jossa työvoima on halvempaa kuin korkean tulotason maissa.
Tutkijat käyttävät yleensä lentiviruksia CAR:n viemiseksi T-soluihin, mutta lentivirukset ovat kalliita. Yhdysvalloissa riittävän määrän lentivirusvektorien ostaminen 50 hengen kokeeseen voisi maksaa 800 000 dollaria. NexCAR19-kehitysyrityksen tutkijat loivat geeninkuljetusvälineen itse, mikä alensi kustannuksia merkittävästi. Lisäksi intialainen tutkimusryhmä on löytänyt halvemman tavan massatuottaa muokattuja soluja välttäen kalliiden automatisoitujen koneiden käyttöä. NexCAR19 maksaa tällä hetkellä noin 48 000 dollaria yksikköä kohden eli kymmenesosan yhdysvaltalaisen vastineensa hinnasta. NexCAR19:n kehittäneen yrityksen johtajan mukaan tuotteen hinnan odotetaan laskevan entisestään tulevaisuudessa.

Lopuksi, tämän hoidon parantunut turvallisuus verrattuna muihin FDA:n hyväksymiin tuotteisiin tarkoittaa, että useimpien potilaiden ei tarvitse toipua tehohoitoyksikössä hoidon jälkeen, mikä vähentää entisestään potilaiden kustannuksia.

Mumbain Tata Memorial Centren onkologi Hasmukh Jain raportoi NexCAR19-valmisteen vaiheen 1 ja vaiheen 2 tutkimusten yhdistetystä data-analyysistä American Society of Hematology (ASH) -yhdistyksen vuoden 2023 vuosikokouksessa.
Vaiheen 1 tutkimus (n=10) oli yksikeskustutkimus, jossa testattiin 1 × 10⁻⁷–5 × 10⁶ CAR T-soluannosten turvallisuutta potilailla, joilla oli uusiutunut/refraktaarinen diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (r/r DLBCL), transformoiva follikulaarinen lymfooma (tFL) tai primaarinen mediastinaalinen suurisoluinen B-solulymfooma (PMBCL). Vaiheen 2 tutkimus (n=50) oli yksihaarainen monikeskustutkimus, johon osallistui vähintään 15-vuotiaita potilaita, joilla oli uusiutunut/refraktaarinen B-solusyöpä, mukaan lukien aggressiiviset ja piilevät B-solulymfoomat ja akuutti lymfaattinen leukemia. Potilaille annettiin NexCAR19-valmistetta kaksi päivää fludarabiinin ja syklofosfamidin annon jälkeen. Tavoiteannos oli ≥5 × 10⁻⁷/kg CAR T-soluja. Ensisijainen päätetapahtuma oli objektiivinen vasteprosentti (ORR), ja toissijaisia ​​päätetapahtumia olivat vasteen kesto, haittavaikutukset, etenemisvapaa eloonjääminen (PFS) ja kokonaiselinaika (OS).
Yhteensä 47 potilasta hoidettiin NexCAR19-valmisteella, ja heistä 43 sai tavoiteannoksen. Yhteensä 33/43 (78 %) potilaasta suoritti 28 päivää infuusion jälkeen tehdyn arvioinnin. Objektiivinen vaste (ORR) oli 70 % (23/33), josta 58 % (19/33) saavutti täydellisen vasteen (CR). Lymfoomakohortissa ORR oli 71 % (17/24) ja täydellinen vaste (CR) 54 % (13/24). Leukemiakohortissa täydellinen remissio oli 66 % (6/9, MRD-negatiivinen 5 tapauksessa). Arvioitavien potilaiden mediaaniseuranta-aika oli 57 päivää (21–453 päivää). 3 ja 12 kuukauden seurannassa kaikki yhdeksän potilasta ja kolme neljäsosaa potilaista säilyttivät remission.
Hoitoon liittyviä kuolemia ei ollut. Kenelläkään potilaista ei ollut minkään tasoista ICANS-oireyhtymää. 22/33 potilaasta (66 %) kehittyi sytokiinien vapautumisoireyhtymä (CRS) (61 %:lla luokkaa 1/2 ja 6 %:lla luokkaa 3/4). Merkillepantavaa on, että lymfoomakohortissa ei esiintynyt yli luokan 3 sytopeniaa. Kaikissa tapauksissa esiintyi luokan 3/4 sytopeniaa. Neutropenian mediaanikesto oli 7 päivää. Päivänä 28 luokan 3/4 neutropeniaa havaittiin 11/33 potilaalla (33 %) ja luokan 3/4 trombosytopeniaa 7/33 potilaalla (21 %). Vain 1 potilas (3 %) tarvitsi tehohoitoa, 2 potilasta (6 %) tarvitsi vasopressoritukea, 18 potilasta (55 %) sai tolumabia, mediaani 1 (1–4) ja 5 potilasta (15 %) sai glukokortikoideja. Sairaalahoidon mediaanikesto oli 8 päivää (7–19 päivää).
Tämä kattava data-analyysi osoittaa, että NexCAR19:llä on hyvä teho- ja turvallisuusprofiili r/r B-solupahanlaatuisissa kasvaimissa. Sillä ei ole ICANS-oireyhtymää, sytopenian kesto on lyhyempi ja asteen 3/4 kroonisten vapautumisoireyhtymien ilmaantuvuus on pienempi, mikä tekee siitä yhden turvallisimmista CD19-CAR T-soluhoitotuotteista. Lääke auttaa parantamaan CAR T-soluhoitojen helppokäyttöisyyttä useissa eri sairauksissa.
ASH 2023 -konferenssissa toinen kirjoittaja raportoi lääketieteellisten resurssien käytöstä vaiheen 1/2 tutkimuksessa ja NexCAR19-hoitoon liittyvistä kustannuksista. NexCAR19:n arvioidut tuotantokustannukset 300 potilaalla vuodessa alueellisesti hajautetussa tuotantomallissa ovat noin 15 000 dollaria potilasta kohden. Akateemisessa sairaalassa kliinisen hoidon keskimääräiset kustannukset (viimeiseen seurantaan asti) potilasta kohden ovat noin 4 400 dollaria (noin 4 000 dollaria lymfoomassa ja 5 565 dollaria B-ALL:ssa). Näistä kustannuksista vain noin 14 prosenttia liittyy sairaalahoitoihin.