uutiset

Keuhkosiirto on hyväksytty hoitomuoto pitkälle edenneelle keuhkosairaudelle. Viime vuosikymmeninä keuhkosiirroissa on edistytty merkittävästi elinsiirron saajien seulonnassa ja arvioinnissa, luovuttajien keuhkojen valinnassa, säilyttämisessä ja kohdentamisessa, kirurgisissa tekniikoissa, leikkauksen jälkeisessä hoidossa, komplikaatioiden hallinnassa ja immuunivasteen heikentämisessä.

Yli 60 vuodessa keuhkonsiirto on kehittynyt kokeellisesta hoidosta hengenvaarallisen keuhkosairauden hyväksytyksi standardihoidoksi. Yleisistä ongelmista, kuten primaarisesta siirteen toimintahäiriöstä, kroonisesta siirteen jälkeisestä keuhkojen toimintahäiriöstä (CLAD), opportunististen infektioiden, syövän ja immuunipuutteeseen liittyvien kroonisten terveysongelmien lisääntyneestä riskistä huolimatta, oikean vastaanottajan valinnalla on lupauksia parantaa potilaiden eloonjäämistä ja elämänlaatua. Vaikka keuhkonsiirrot yleistyvät ympäri maailmaa, leikkausten määrä ei vieläkään pysy kasvavan kysynnän vauhdissa. Tämä katsaus keskittyy keuhkonsiirron nykytilaan ja viimeaikaisiin edistysaskeliin sekä tulevaisuuden mahdollisuuksiin tämän haastavan mutta mahdollisesti elämää mullistavan hoidon tehokkaaseen toteuttamiseen.

Mahdollisten vastaanottajien arviointi ja valinta
Koska sopivia luovuttajien keuhkoja on suhteellisen vähän, elinsiirtokeskukset ovat eettisesti velvoitettuja osoittamaan luovuttajia potentiaalisille vastaanottajille, joilla on suurin nettohyöty elinsiirrosta. Tällaisten potentiaalisten vastaanottajien perinteinen määritelmä on, että heillä on arviolta yli 50 %:n riski kuolla keuhkosairauteen kahden vuoden kuluessa ja yli 80 %:n mahdollisuus selviytyä viisi vuotta elinsiirron jälkeen, olettaen, että siirretyt keuhkot ovat täysin toimintakykyisiä. Yleisimmät keuhkonsiirron käyttöaiheet ovat keuhkofibroosi, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, keuhkoverisuonisairaus ja kystinen fibroosi. Potilaat lähetetään heikkenevän keuhkojen toiminnan, heikkenevän fyysisen toimintakyvyn ja taudin etenemisen perusteella lääkkeiden ja kirurgisten hoitojen maksimaalisesta käytöstä huolimatta. Myös muita tautikohtaisia ​​kriteerejä otetaan huomioon. Ennusteelliset haasteet tukevat varhaisia ​​lähetestrategioita, jotka mahdollistavat paremman riski-hyöty-neuvonnan, jotta voidaan parantaa tietoon perustuvaa yhteistä päätöksentekoa ja muuttaa mahdollisia esteitä elinsiirron onnistumiselle. Monialainen tiimi arvioi keuhkonsiirron tarpeen ja potilaan riskin elinsiirron jälkeisiin komplikaatioihin, jotka johtuvat immunosuppressiivisten lääkkeiden käytöstä, kuten mahdollisesti hengenvaarallisten infektioiden riskistä. Keuhkojen ulkopuolisten elinten toimintahäiriöiden, fyysisen kunnon, mielenterveyden, systeemisen immuniteetin ja syövän seulonta on kriittistä. Sepelvaltimoiden ja aivovaltimoiden, munuaisten toiminnan, luuston terveyden, ruokatorven toiminnan, psykososiaalisen kapasiteetin ja sosiaalisen tuen erityisarvioinnit ovat kriittisiä, ja samalla huolehditaan läpinäkyvyydestä, jotta vältetään epätasa-arvo elinsiirtoon soveltuvuuden määrittämisessä.

Useat riskitekijät ovat haitallisempia kuin yksittäiset riskitekijät. Perinteisiä elinsiirron esteitä ovat korkea ikä, lihavuus, syöpähistoria, kriittinen sairaus ja samanaikainen systeeminen sairaus, mutta näitä tekijöitä on viime aikoina kyseenalaistettu. Vastaanottajien ikä nousee tasaisesti, ja vuoteen 2021 mennessä 34 % vastaanottajista Yhdysvalloissa on yli 65-vuotiaita, mikä osoittaa biologisen iän painottuvan yhä enemmän kronologiseen ikään nähden. Nykyään kuuden minuutin kävelymatkan lisäksi hauraudesta tehdään usein muodollisempi arviointi, jossa keskitytään fyysisiin reserveihin ja odotettuihin vasteisiin stressitekijöihin. Hauraudella on yhteys heikkoihin tuloksiin keuhkonsiirron jälkeen, ja hauraudella on yleensä yhteys kehon koostumukseen. Lihavuuden ja kehonkoostumuksen laskentamenetelmät kehittyvät jatkuvasti, ja niissä keskitytään vähemmän painoindeksiin ja enemmän rasvapitoisuuteen ja lihasmassaan. Työkaluja, jotka lupaavat kvantifioida horjumista, oligomyoosia ja resilienssiä, kehitetään parhaillaan, jotta voidaan ennustaa paremmin toipumiskykyä keuhkonsiirron jälkeen. Leikkausta edeltävällä keuhkokuntoutuksella on mahdollista muuttaa kehon koostumusta ja heikkoutta, mikä parantaa tuloksia.

Akuutin kriittisen sairauden tapauksessa heikkouden asteen ja toipumiskyvyn määrittäminen on erityisen haastavaa. Elinsiirrot mekaanista hengitystukea saaville potilaille olivat aiemmin harvinaisia, mutta nyt ne ovat yleistymässä. Lisäksi kehonulkoisen elintoimintojen tuen käyttö elinsiirtoa edeltävänä siirtymävaiheen hoitona on lisääntynyt viime vuosina. Teknologian ja verisuonitiehyiden kehitys on mahdollistanut tajuissaan olevien, huolellisesti valittujen, kehonulkoista elintoimintojen tukea saavien potilaiden osallistumisen tietoon perustuvaan suostumukseen ja fyysiseen kuntoutukseen sekä samanlaisten tulosten saavuttamisen elinsiirron jälkeen kuin potilailla, jotka eivät tarvinneet kehonulkoista elintoimintojen tukea ennen elinsiirtoa.
Samanaikaista systeemistä sairautta pidettiin aiemmin ehdottomana vasta-aiheena, mutta sen vaikutusta elinsiirron jälkeisiin tuloksiin on nyt arvioitava erikseen. Koska elinsiirtoon liittyvä immunosuppressio lisää syövän uusiutumisen todennäköisyyttä, aiemmat ennestään olemassa olevia pahanlaatuisia kasvaimia koskevat ohjeet korostivat vaatimusta, että potilaiden on oltava syöpävapaita viiden vuoden ajan ennen elinsiirtojonoon asettamista. Syöpähoitojen tehostuessa on kuitenkin nyt suositeltavaa arvioida syövän uusiutumisen todennäköisyys potilaskohtaisesti. Systeemistä autoimmuunisairausta on perinteisesti pidetty vasta-aiheisena, mikä on ongelmallinen näkemys, koska pitkälle edennyt keuhkosairaus yleensä rajoittaa tällaisten potilaiden elinajanodotetta. Uusissa ohjeissa suositellaan, että keuhkonsiirtoa edeltää kohdennetumpi taudin arviointi ja hoito, jotta voidaan vähentää taudin ilmenemismuotoja, jotka voivat vaikuttaa haitallisesti lopputuloksiin, kuten sklerodermaan liittyviä ruokatorven ongelmia.
Verenkierrossa olevat vasta-aineet tiettyjä HLA-alaluokkia vastaan ​​voivat tehdä joistakin potentiaalisista vastaanottajista allergisia tietyille luovuttajaelimille, mikä johtaa pidempiin odotusaikoihin, siirteen todennäköisyyden vähenemiseen, akuuttiin elimen hylkimiseen ja CLAD-taudin lisääntyneeseen riskiin. Joissakin siirroissa, joissa on käytetty ehdokasvastaanottajan vasta-aineita ja luovuttajatyyppejä, on kuitenkin saavutettu samanlaisia ​​tuloksia leikkausta edeltävillä siedätyshoito-ohjelmilla, kuten plasmanvaihdolla, laskimonsisäisellä immunoglobuliinilla ja anti-B-soluhoidolla.

Luovuttajakeuhkojen valinta ja käyttö
Elinluovutus on altruistinen teko. Luovuttajan suostumuksen saaminen ja hänen itsemääräämisoikeutensa kunnioittaminen ovat tärkeimpiä eettisiä tekijöitä. Luovuttajan keuhkot voivat vaurioitua rintakehän trauman, elvytystoiminnan, aspiraation, embolian, ventilaattoriin liittyvän vamman tai infektion tai neurogeenisen vamman vuoksi, joten monet luovuttajien keuhkot eivät sovellu elinsiirtoon. ISHLT (International Society for Heart and Lung Transplantation)
Keuhkosiirto määrittelee yleisesti hyväksytyt luovuttajakriteerit, jotka vaihtelevat elinsiirtokeskuksesta toiseen. Itse asiassa hyvin harvat luovuttajat täyttävät keuhkojen luovutuksen "ihanteelliset" kriteerit (kuva 2). Luovuttajien keuhkojen käytön lisääntyminen on saavutettu lieventämällä luovuttajakriteerejä (eli luovuttajat, jotka eivät täytä tavanomaisia ​​ihanteellisia standardeja), huolellisella arvioinnilla, aktiivisella luovuttajien hoidolla ja in vitro -arvioinnilla (kuva 2). Luovuttajan aktiivinen tupakointi on riskitekijä primaarisen siirteen toimintahäiriölle vastaanottajalla, mutta tällaisten elinten käytöstä johtuva kuolemanriski on rajallinen ja sitä tulisi punnita kuolleisuusseurauksiin, jotka johtuvat pitkästä odotusajasta luovuttajan keuhkolle tupakoimattomalta. Vanhempien (yli 70-vuotiaiden) luovuttajien, jotka on valittu huolellisesti ja joilla ei ole muita riskitekijöitä, keuhkojen käyttö voi saavuttaa samanlaiset vastaanottajan eloonjäämis- ja keuhkojen toimintatulokset kuin nuorempien luovuttajien keuhkoilla.

Useiden elinluovuttajien asianmukainen hoito ja mahdollisen keuhkojen luovutuksen harkitseminen ovat olennaisia ​​sen varmistamiseksi, että luovutettujen keuhkojen soveltuvuus elinsiirtoon on suuri. Vaikka harvat tällä hetkellä tarjotuista keuhkoista täyttävät ihanteellisen luovuttajakeuhkon perinteisen määritelmän, kriteerien lieventäminen näiden perinteisten kriteerien ulkopuolelle voi johtaa elinten onnistuneeseen käyttöön vaarantamatta tuloksia. Standardoidut keuhkojen säilytysmenetelmät auttavat suojaamaan elimen eheyttä ennen sen istuttamista vastaanottajaan. Elimiä voidaan kuljettaa elinsiirtolaitoksiin erilaisissa olosuhteissa, kuten kryostaattisella säilytyksellä tai mekaanisella perfuusiolla hypotermiassa tai normaalissa ruumiinlämmössä. Keuhkoja, joita ei pidetä sopivina välittömään elinsiirtoon, voidaan arvioida objektiivisemmin ja hoitaa in vitro -keuhkoperfuusiolla (EVLP) tai säilöä pidempiä aikoja elinsiirron organisatoristen esteiden voittamiseksi. Keuhkosiirron tyyppi, toimenpide ja leikkauksen aikainen tuki riippuvat kaikki potilaan tarpeista sekä kirurgin kokemuksesta ja mieltymyksistä. Mahdollisille keuhkosiirteen saajille, joiden sairaus pahenee dramaattisesti elinsiirtoa odotellessa, kehonulkoista elintoimintojen tukea voidaan harkita elinsiirtoa edeltävänä siirtymävaiheen hoitona. Varhaisen leikkauksen jälkeisiä komplikaatioita voivat olla verenvuoto, hengitysteiden tukkeutuminen tai verisuonten anastomoosi ja haavainfektio. Rintakehän pallea- tai vagushermon vaurio voi johtaa muihin komplikaatioihin, jotka vaikuttavat vastaavasti pallean toimintaan ja mahalaukun tyhjenemiseen. Luovuttajan keuhkossa voi olla varhainen akuutti keuhkovaurio implantaation ja reperfuusion jälkeen eli primaarinen siirteen toimintahäiriö. Primaarisen siirteen toimintahäiriön vakavuuden luokittelu ja hoito on merkityksellistä, ja siihen liittyy suuri ennenaikaisen kuoleman riski. Koska mahdollinen luovuttajan keuhkovaurio ilmenee muutaman tunnin sisällä alkuperäisestä aivovammasta, keuhkojen hoitoon tulisi kuulua asianmukaiset ventilaatioasetukset, alveolaarien reekspansio, bronkoskopia ja aspiraatio sekä huuhtelu (näytteiden ottoa varten), potilaan nesteytys ja rintakehän asennon säätö. ABO tarkoittaa veriryhmiä A, B, AB ja O, CVP tarkoittaa keskuslaskimopainetta, DCD tarkoittaa sydänperäisestä kuolemasta johtuvaa keuhkodonorin toimintaa, ECMO tarkoittaa kehonulkoista kalvohapetusta, EVLW tarkoittaa ekstravaskulaarista keuhkovettä, PaO2/FiO2 tarkoittaa valtimoiden osittaisen happipaineen suhdetta sisäänhengitettyyn happipitoisuuteen ja PEEP tarkoittaa positiivista uloshengityspainetta. PiCCO edustaa sydämen minuuttitilavuutta pulssi-indeksiaaltomuodossa.
Joissakin maissa kontrolloidun luovuttajan keuhkosiirron (DCD) käyttö on noussut 30–40 prosenttiin sydänperäisestä kuolemasta kärsivillä potilailla, ja vastaaviin akuutin elinhyljinnän, CLAD:n ja eloonjäämisasteisiin on päästy. Perinteisesti tarttuvien virusten saaneiden luovuttajien elinten siirtoa tartuttamattomille vastaanottajille tulisi välttää. Viime vuosina suoraan hepatiitti C -virusta (HCV) vastaan ​​vaikuttavat viruslääkkeet ovat kuitenkin mahdollistaneet HCV-positiivisten luovuttajien keuhkojen turvallisen siirron HCV-negatiivisille vastaanottajille. Vastaavasti ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivisten luovuttajien keuhkot voidaan siirtää HIV-positiivisille vastaanottajille, ja hepatiitti B -virus (HBV) -positiivisten luovuttajien keuhkot voidaan siirtää HBV:tä vastaan ​​rokotetuille vastaanottajille ja immuuneille. Aktiivisten tai aiemmin SARS-CoV-2-tartunnan saaneiden luovuttajien keuhkosiirroista on raportoitu. Tarvitsemme lisää näyttöä sen määrittämiseksi, onko luovuttajien keuhkojen infektointi tarttuvilla viruksilla turvallista elinsiirtoa varten.
Useiden elinten hankkimisen monimutkaisuuden vuoksi luovuttajien keuhkojen laadun arviointi on haastavaa. In vitro -keuhkoperfuusiojärjestelmän käyttö arviointiin mahdollistaa luovuttajien keuhkojen toiminnan ja niiden korjausmahdollisuuksien yksityiskohtaisemman arvioinnin ennen käyttöä (kuva 2). Koska luovuttajien keuhkot ovat erittäin alttiita vaurioille, in vitro -keuhkoperfuusiojärjestelmä tarjoaa alustan spesifisten biologisten hoitojen antamiselle vaurioituneiden luovuttajien keuhkojen korjaamiseksi (kuva 2). Kaksi satunnaistettua tutkimusta on osoittanut, että tavanomaiset kriteerit täyttävien luovuttajien keuhkojen normaalissa ruumiinlämmössä tapahtuva in vitro -keuhkoperfuusio on turvallista ja että elinsiirtotiimi voi pidentää säilytysaikaa tällä tavalla. Luovuttajien keuhkojen säilyttämisen korkeammassa hypotermiassa (6–10 °C) 0–4 °C:n sijaan jäillä on raportoitu parantavan mitokondrioiden terveyttä, vähentävän vaurioita ja parantavan keuhkojen toimintaa. Puoliselektiivisissä päiväsiirroissa pidemmän yön yli -säilytyksen on raportoitu saavuttavan hyviä elinsiirron jälkeisiä tuloksia. Parhaillaan on käynnissä laaja, ei-huonompi turvallisuustutkimus, jossa verrataan säilytystä 10 °C:ssa tavanomaiseen kryosäilytykseen (rekisteröintinumero NCT05898776 osoitteessa ClinicalTrials.gov). Ihmiset edistävät yhä enemmän nopeaa elinten talteenottoa useiden elinluovutuskeskusten kautta ja parantavat elinten toimintaa elinkorjauskeskusten kautta, jotta elinsiirtoihin voidaan käyttää parempilaatuisia elimiä. Näiden muutosten vaikutusta elinsiirtoekosysteemiin arvioidaan edelleen.
Hallittavien DCD-elinten säilyttämiseksi paikallista normaalin ruumiinlämmön perfuusiota in situ kehonulkoisen kalvohapetuksen (ECMO) avulla voidaan käyttää vatsaontelon elinten toiminnan arviointiin ja rintakehän elinten, mukaan lukien keuhkojen, suoran hankinnan ja säilyttämisen tukemiseen. Kokemukset keuhkonsiirroista rintakehän ja vatsan alueen normaalin ruumiinlämmön paikallisen perfuusion jälkeen ovat rajalliset ja tulokset vaihtelevia. On olemassa huolta siitä, että tämä toimenpide voi vahingoittaa kuolleita luovuttajia ja rikkoa elinten keräämisen eettisiä perusperiaatteita. Siksi paikallinen perfuusio normaalissa ruumiinlämmössä ei ole vielä sallittua monissa maissa.

Syöpä
Keuhkosiirron jälkeinen syöpään sairastumisen ilmaantuvuus väestössä on suurempi kuin väestössä yleensä, ja ennuste on yleensä huono, aiheuttaen 17 % kuolemista. Keuhkosyöpä ja elinsiirron jälkeinen lymfoproliferatiivinen sairaus (PTLD) ovat yleisimmät syöpään liittyvät kuolemansyyt. Pitkäaikainen immunosuppressio, aiemman tupakoinnin vaikutukset tai taustalla olevan keuhkosairauden riski johtavat kaikki keuhkosyövän kehittymisriskiin yksittäisen keuhkon vastaanottajan omassa keuhkossa, mutta harvinaisissa tapauksissa luovuttajalta tarttuvaa subkliinistä keuhkosyöpää voi esiintyä myös siirretyissä keuhkoissa. Ei-melanoomatyyppinen ihosyöpä on yleisin syöpä elinsiirron saaneilla, joten säännöllinen ihosyövän seuranta on välttämätöntä. Epstein-Barr-viruksen aiheuttama B-solujen PTLD on merkittävä sairauksien ja kuolemien aiheuttaja. Vaikka PTLD voi hävitä minimaalisella immunosuppressiolla, yleensä tarvitaan B-soluihin kohdennettua hoitoa rituksimabilla, systeemisellä kemoterapialla tai molemmilla.
Selviytyminen ja pitkän aikavälin tulokset
Keuhkosiirron jälkeinen eloonjääminen on edelleen rajallista verrattuna muihin elinsiirtoihin, mediaaniarvoltaan 6,7 vuotta, eikä potilaiden pitkäaikaistuloksissa ole edistytty juurikaan kolmen vuosikymmenen aikana. Monet potilaat kokivat kuitenkin merkittäviä parannuksia elämänlaadussaan, fyysisessä tilassaan ja muissa potilaiden raportoimissa tuloksissa. Jotta keuhkosiirron terapeuttisia vaikutuksia voitaisiin arvioida kattavammin, on tarpeen kiinnittää enemmän huomiota näiden potilaiden raportoimiin tuloksiin. Tärkeä täyttämätön kliininen tarve on puuttua vastaanottajan kuolemaan viivästyneen siirteen hyljinnän tai pitkittyneen immuunisuppression aiheuttamien kuolemaan johtavien komplikaatioiden vuoksi. Keuhkosiirron saajille tulisi antaa aktiivista pitkäaikaishoitoa, mikä edellyttää tiimityötä vastaanottajan yleisen terveyden suojelemiseksi toisaalta seuraamalla ja ylläpitämällä siirteen toimintaa, minimoimalla immuunisuppression haittavaikutuksia ja tukemalla vastaanottajan fyysistä ja henkistä terveyttä (kuva 1).
Tulevaisuuden suunta
Keuhkosiirto on hoitomuoto, joka on kehittynyt paljon lyhyessä ajassa, mutta ei ole vielä saavuttanut täyttä potentiaaliaan. Sopivien luovuttajien keuhkojen pula on edelleen suuri haaste, ja uusia menetelmiä luovuttajien arviointiin ja hoitoon, luovuttajien keuhkojen hoitoon ja korjaamiseen sekä luovuttajien säilyvyyden parantamiseen kehitetään edelleen. On tarpeen parantaa elinten allokointikäytäntöjä parantamalla luovuttajien ja vastaanottajien välistä yhteensovittamista nettohyötyjen lisäämiseksi entisestään. Kiinnostus hyljinnän tai infektion diagnosointiin molekyylidiagnostiikan avulla, erityisesti luovuttajalta peräisin olevan vapaan DNA:n avulla, tai immunosuppression minimoinnin ohjaamiseen kasvaa. Näiden diagnostiikan hyödyllisyys nykyisten kliinisten siirteen seurantamenetelmien lisänä on kuitenkin vielä selvittämättä.
Keuhkosiirtojen ala on kehittynyt konsortioiden muodostamisen kautta (esim. ClinicalTrials.gov-rekisteröintinumero NCT04787822; https://lungtransplantconsortium.org), jotka auttavat ensisijaisen siirteen toimintahäiriön ehkäisyssä ja hoidossa, CLAD-ennusteessa, varhaisessa diagnoosissa ja sisäpisteissä (endotyypitys), ja jalostuvassa oireyhtymässä. Primaarisen siirteen toimintahäiriön, vasta-ainevälitteisen hyljinnän sekä ALAD- ja CLAD-mekanismien tutkimuksessa on edistytty nopeammin. Sivuvaikutusten minimointi ja ALAD- ja CLAD-riskin vähentäminen yksilöllisen immunosuppressiivisen hoidon avulla sekä potilaskeskeisten tulosten määrittely ja niiden sisällyttäminen tulosmittareihin ovat avainasemassa keuhkosiirron pitkän aikavälin menestyksen parantamisessa.