Sekamuotoiselle hyperlipidemialle on ominaista kohonneet LDL-lipoproteiinien ja triglyseridirikkaiden lipoproteiinien pitoisuudet plasmassa, mikä lisää ateroskleroottisten sydän- ja verisuonitautien riskiä tässä potilasryhmässä.
ANGPTL3 estää lipoproteiinilipaasia ja endosepiaasia sekä triglyseridirikkaiden lipoproteiinien ottoa maksaan. ANGPTL3-inaktivoidun variantin kantajilla oli alhaisemmat triglyseridi-, LDL-kolesteroli-, HDL-kolesteroli- ja ei-HDL-kolesterolitasot, samoin kuin pienempi ateroskleroottisen sydän- ja verisuonisairauden riski. Zodasiraani on pieni interferoiva RNA (RNAi) -lääke, joka kohdistuu ANGPTL3:n ilmentymiseen maksassa.
Sekamuotoinen hyperlipidemia viittaa kohonneisiin LDL-kolesterolin ja triglyseridirikkaiden lipoproteiinien pitoisuuksiin. Triglyseridirikkailla lipoproteiineilla (mukaan lukien kylomikronit, erittäin matalatiheyksiset lipoproteiinit (VLDL) ja jäännöskolesteroli) on tärkeä rooli ateroskleroottisen taudin kehittymisessä. Sekamuotoiseen hyperlipidemiaan ei ole tehokasta hoitoa.
Bates-lääkkeiden tiedetään alentavan triglyseriditasoja (TG), mutta tämä aleneminen on rajallista. Samaan aikaan TG-tasoja alentavilla lääkkeillä, mukaan lukien Bates (kuten eikosapentaeenietikkahappo jne.), ei ole merkittävää vaikutusta kohonneiden jäännöskolesterolitasojen aiheuttamaan ateroskleroottiseen tautiin. Lisäksi aiemmat statiineja jo käyttävillä potilailla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että TG-tasoja alentavat yhdistelmälääkkeet eivät vähennä sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä. Nämä tekijät tekevät sekamuotoisen hyperlipidemian hoidosta erittäin vaikeaa.
ANGPTL3 (angiopoietiinin kaltainen proteiini 3) säätelee lipidien ja lipoproteiinien aineenvaihduntaa, mukaan lukien triglyseridit ja ei-korkean tiheyden lipoproteiinikolesteroli (HDL-C), estämällä palautuvasti lipoproteiinilipaasia, endosepiaasia ja matalan tiheyden lipoproteiinireseptorista (LDL) riippuvaa maksan lipoproteiinien ottoa. On havaittu, että ANGPTL3:n inaktivaatiovariantti johtaa lisääntyneeseen lipoproteiinilipaasi- ja endosepiaasiaktiivisuuteen, mikä puolestaan johtaa useimmissa tapauksissa alhaisiin plasman lipoproteiinitasoihin. Näitä ovat triglyseridirikkaat lipoproteiinit (eli kylomikronit, jäännöskolesteroli, VLDL, keskitiheyden lipoproteiini [IDL]), LDL, korkean tiheyden lipoproteiini (HDL), lipoproteiini (a) ja niiden kolesterolikomponentit. Heterotsygoottisilla ihmisillä, joilla on tämä variantti, on noin 40 % pienempi ateroskleroottisen taudin riski, eikä haitallisia kliinisiä fenotyyppejä ole havaittu. ANGPTL3:a ilmentyy maksassa, ja sen mRNA:han kohdistuvat geenien hiljentämishoidot, jotka tunnetaan pieninä interferoivina RNA-lääkkeinä (siRNA-lääkkeinä), ovat lupaava hybridihoito hyperlipidemiaan.
New England Journal of Medicine (NEJM) julkaisi 12. syyskuuta 2024 ARCHES 2 -tutkimuksen, joka vahvisti, että siRNA-lääke tsodasiraani alensi merkittävästi triglyseriditasoja sekamuotoista hyperlipidemiaa sairastavilla potilailla [1]. ARCHES-2 on kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, annosaluetta tutkiva vaiheen 2b-tutkimus. Tutkimukseen osallistui yhteensä 204 potilasta, joilla oli sekamuotoinen hyperlipidemia (paasto-triglyseriditasot 150–499 mg/dl, LDL-kolesterolitasot ≥ 70 mg/dl tai ei-HDL-kolesterolitasot ≥ 100 mg/dl). He jaettiin tsodasiraania 50 mg:n ryhmään, 100 mg:n ryhmään, 200 mg:n ryhmään ja lumelääkekontrolliryhmään. Potilaat saivat ihonalaisia injektioita viikoilla 1 ja 12, ja he saivat jatkoprofylaktista hoitoa viikkoon 36 asti.
Ensisijainen päätetapahtuma oli triglyseridien prosentuaalinen muutos lähtötasosta viikkoon 24. Tutkimuksessa havaittiin, että viikkoon 24 mennessä tsodasiraaniryhmän triglyseriditasot olivat laskeneet merkitsevästi annoksesta riippuvaisesti (triglyseriditasot laskivat kummassakin annosryhmässä 51, 57 ja 63 prosenttiyksikköä lumelääkeryhmään verrattuna) (P < 0,001 kaikissa vertailuissa). Myös ANGPTL3-pitoisuus laski vastaavasti 54, 70 ja 74 prosenttiyksikköä. Ei-HDL-kolesterolipitoisuudet laskivat 29, 29 ja 36 prosenttiyksikköä, apolipoproteiini B -pitoisuudet laskivat 19, 15 ja 22 prosenttiyksikköä ja LDL-kolesterolipitoisuudet laskivat 16, 14 ja 20 prosenttiyksikköä, ja nämä tulokset säilyivät viikkoon 36 asti. Viikolla 24 tsodasiraani...
88 %:lla potilaista 200 mg:n ryhmässä paasto-triglyseridit olivat laskeneet normaalitasolle.
Punaiset nuolet päivinä 1 ja 12 osoittavat zodasiraanin tai lumelääkkeen antoa.
Paasto-TG-tasot laskivat normaalitasolle viikolla 24 (150
mg/dl tai vähemmän)
Jokainen pylväs edustaa yhtä potilasta.
Tutkimuksessa havaittiin myös, että tsotasiraani oli turvallinen kaikissa annosryhmissä, ja vain kaksi potilasta keskeytti tutkimuksen haittavaikutusten vuoksi (yksi lumelääkeryhmässä ja yksi 100 mg:n tsotasiraaniryhmässä). Kaikki vakavat haittatapahtumat tsotasiraaniryhmässä korjaantuivat tutkimuksen loppuun mennessä, ja lumelääkeryhmässä oli yksi kuolemantapaus. Ainoa huolenaihe oli HBA1c-arvon nousu 200 mg:n tsotasiraaniryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna (keskimääräinen muutos lähtötasosta viikkoon 24 [± keskihajonta] 0,38 ± 0,66 % vs. -0,03 ± 0,88 % potilailla, joilla oli ennestään diabetes). Potilailla, joilla ei ollut diabetesta, osuudet olivat 0,12 ± 0,19 % vs. -0,03 ± 0,19 %).
Lähes kaikkia tutkimuksessa mukana olleita potilaita (96 %) hoidettiin statiineilla (joista 37 % oli suuriannoksisia statiineja), 1 % hoidettiin proproteiinia konvertoivan entsyymin subtilysiini 9:n estäjällä (PCSK9i) ja 21 % hoidettiin fibraateilla. Siksi zodasiraanin lisääminen nykyiseen tavanomaiseen hoito-ohjelmaan saavutti silti huomattavia lipiditasoja alentavia vaikutuksia, mikä tarjoaa uuden hoito-ohjelman sekamuotoisen hyperlipidemian hoitoon tulevaisuudessa.
Viikolla 24 tutkimuksessa zotasiraanin maksimiannos 200 mg alensi jäännöskolesterolitasoja 34,4 mg/dl lumelääkkeeseen verrattuna. Nykyisten mallien perusteella tämän alennuksen odotetaan vähentävän merkittäviä sydänhaittatapahtumia 20 prosentilla. Zodasiraania voidaan mahdollisesti käyttää monoterapiana kaikille lipoproteiinikomponenteille sydän- ja verisuonitapahtumien riskin vähentämiseksi potilailla. Siksi tarvitaan lisätutkimuksia tämän lääkkeen potentiaalin määrittämiseksi ateroskleroottisen taudin riskin vähentämisessä.
NEJM:ssä samanaikaisesti julkaistussa vaiheen 2b kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa MUIR-tutkimuksessa käytettiin toista siRNA-lääkettä, plozasiraania, sekamuotoisen hyperlipidemian hoitoon [2]. Plozasiraani on suunniteltu vähentämään APOC3:n, apolipoproteiini C3:a (APOC3) koodaavan geenin, ilmentymistä maksassa. APOC3 on triglyseridien aineenvaihduntaa säätelevä geeni, ja siten alentamaan triglyseridien ja jäännöskolesterolin tasoja. Tutkimuksessa havaitut triglyseridien ja jäännöskolesterolin tasojen laskut olivat samanlaisia kuin ARCHES-2-tutkimuksessa. Siksi oletetaan, että sekamuotoista hyperlipidemiaa sairastavilla potilailla näillä kahdella lääkkeellä on samanlainen vaikutus triglyseridirikkaan lipoproteiinin ja jäännöskolesterolin tason alentamisessa.
Kahden siRNA-tutkimuksen tulokset osoittavat, että kyseessä on erittäin lupaava lääkeryhmä, joka tuo uusia vaihtoehtoja sekamuotoisen hyperlipidemian hoitoon ja parantaa potilaiden sydän- ja verisuonitautitapahtumia.
Julkaisun aika: 15. syyskuuta 2024