uutiset

Kakeksia on systeeminen sairaus, jolle on ominaista painonpudotus, lihas- ja rasvakudoksen surkastuminen sekä systeeminen tulehdus. Kakeksia on yksi syöpäpotilaiden yleisimmistä komplikaatioista ja kuolinsyistä. Syövän lisäksi kakeksian voi aiheuttaa useita kroonisia, ei-pahanlaatuisia sairauksia, kuten sydämen vajaatoiminta, munuaisten vajaatoiminta, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, neurologiset sairaudet, AIDS ja nivelreuma. Kakeksian esiintyvyyden syöpäpotilailla arvioidaan nousevan 25–70 prosenttiin, mikä vaikuttaa vakavasti potilaiden elämänlaatuun ja pahentaa hoitoon liittyvää toksisuutta.

Kakeksian tehokas hoito on erittäin tärkeää syöpäpotilaiden elämänlaadun ja ennusteen parantamiseksi. Vaikka kakeksian patofysiologisten mekanismien tutkimuksessa on edistytty jonkin verran, monet mahdollisten mekanismien perusteella kehitetyt lääkkeet ovat vain osittain tehokkaita tai tehottomia. Tällä hetkellä Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) ei ole hyväksynyt tehokasta hoitoa.

Kakeksian kliinisten tutkimusten epäonnistumiselle on monia syitä, ja perimmäinen syy voi olla kakeksian mekanismin ja luonnollisen kulun perusteellisen ymmärtämisen puute. Hiljattain professori Xiao Ruiping ja tutkija Hu Xinli Pekingin yliopiston tulevaisuuden teknologian tiedekunnasta julkaisivat yhdessä Nature Metabolism -lehdessä artikkelin, jossa paljastettiin laktaatti-GPR81-reitin tärkeä rooli syöpäkakeksian esiintymisessä ja tarjottiin uusi idea kakeksian hoitoon. Tiivistämme tämän syntetisoimalla artikkeleita Nat Metab-, Science-, Nat Rev Clin Oncol- ja muista lehdistä.

Painonpudotus johtuu yleensä vähentyneestä ruoan saannista ja/tai lisääntyneestä energiankulutuksesta. Aiemmat tutkimukset ovat viitanneet siihen, että näitä kasvaimeen liittyvän kakeksian fysiologisia muutoksia ohjaavat tietyt kasvaimen mikroympäristön erittämät sytokiinit. Esimerkiksi tekijät, kuten kasvun erilaistumistekijä 15 (GDF15), lipokaliini-2 ja insuliinin kaltainen proteiini 3 (INSL3), voivat estää ruoanottoa sitoutumalla ruokahalun säätelykohtiin keskushermostossa, mikä johtaa potilailla ruokahaluttomuuteen. IL-6, PTHrP, aktiini A ja muut tekijät edistävät painonpudotusta ja kudosatrofiaa aktivoimalla katabolisen reitin ja lisäämällä energiankulutusta. Tällä hetkellä kakeksian mekanismia koskeva tutkimus on keskittynyt pääasiassa näihin erittyviin proteiineihin, ja vain harvat tutkimukset ovat käsitelleet kasvainmetaboliittien ja kakeksian välistä yhteyttä. Professori Xiao Ruiping ja tutkija Hu Xinli ovat ottaneet uuden lähestymistavan paljastaakseen kasvaimeen liittyvän kakeksian tärkeän mekanismin kasvainmetaboliittien näkökulmasta.

Ensin professori Xiao Ruipingin tiimi seuloi tuhansia metaboliitteja terveiden verrokkien ja keuhkosyöpäkakeksian hiirimallin verestä ja havaitsi, että maitohappo oli merkittävin kohonnut metaboliitti kakeksiaa sairastavilla hiirillä. Seerumin maitohappopitoisuus nousi kasvaimen kasvun myötä ja osoitti vahvaa korrelaatiota kasvainta sairastavien hiirten painonmuutoksen kanssa. Keuhkosyöpäpotilailta kerätyt seeruminäytteet vahvistavat, että maitohapolla on myös keskeinen rooli ihmisen syöpäkakeksian etenemisessä.

Selvittääkseen, aiheuttavatko korkeat maitohappopitoisuudet kakeksiaa, tutkimusryhmä antoi maitohappoa terveiden hiirten vereen ihon alle istutetun osmoottisen pumpun avulla, mikä nosti keinotekoisesti seerumin maitohappotasoja kakeksiaa sairastavien hiirten tasolle. Kahden viikon kuluttua hiirille kehittyi tyypillinen kakeksian fenotyyppi, kuten painonpudotus, rasva- ja lihaskudoksen surkastuminen. Nämä tulokset viittaavat siihen, että laktaatin aiheuttama rasvan uudelleenmuodostus on samanlaista kuin syöpäsolujen aiheuttama. Laktaatti ei ole ainoastaan ​​syöpäkakeksian tyypillinen metaboliitti, vaan myös syövän aiheuttaman hyperkatabolian keskeinen välittäjä.

Seuraavaksi he havaitsivat, että laktaattireseptori GPR81:n deleetio lievitti tehokkaasti kasvaimen ja seerumin laktaatin aiheuttaman kakeksian ilmentymiä vaikuttamatta seerumin laktaattitasoihin. Koska GPR81:tä ilmentyy runsaasti rasvakudoksessa ja se muuttuu rasvakudoksessa aikaisemmin kuin luurankolihaksessa kakeksian kehittymisen aikana, GPR81:n spesifinen poistovaikutus hiiren rasvakudoksessa on samanlainen kuin systeemisen poistovaikutuksen, parantaen kasvaimen aiheuttamaa painonpudotusta sekä rasvan ja luurankolihasten kulutusta. Tämä viittaa siihen, että GPR81 rasvakudoksessa on välttämätön maitohapon aiheuttaman syöpäkakeksian kehittymiselle.

Lisätutkimukset vahvistivat, että GPR81:een sitoutumisen jälkeen maitohappomolekyylit aiheuttavat rasva-aineenvaihduntaa, lipolyysiä ja lisääntynyttä systeemistä lämmöntuotantoa Gβγ-RhoA/ROCK1-p38-signalointireitin kautta klassisen PKA-reitin sijaan.

Vaikka syöpään liittyvän kakeksian patogeneesissä on saatu lupaavia tuloksia, näitä löydöksiä ei ole vielä käännetty tehokkaiksi hoidoiksi, joten näille potilaille ei tällä hetkellä ole hoitostandardeja. Jotkut yhdistykset, kuten ESMO ja European Society of Clinical Nutrition and Metabolism, ovat kuitenkin kehittäneet kliinisiä ohjeita. Tällä hetkellä kansainväliset ohjeet suosittelevat vahvasti aineenvaihdunnan edistämistä ja katabolian vähentämistä esimerkiksi ravitsemuksen, liikunnan ja lääkityksen avulla.