uutiset

Alzheimerin tauti, yleisin ikääntyneiden sairaus, on vaivannut useimpia ihmisiä.

Yksi Alzheimerin taudin hoidon haasteista on se, että lääkkeiden kulkeutumista aivokudokseen rajoittaa veri-aivoeste. Tutkimuksessa havaittiin, että magneettikuvauksella ohjattu matalan intensiteetin fokusoitu ultraääni voi palauttaa veri-aivoesteen potilailla, joilla on Alzheimerin tauti tai muita neurologisia sairauksia, kuten Parkinsonin tauti, aivokasvaimet ja amyotrofinen lateraaliskleroosi.

Länsi-Virginian yliopiston Rockefeller-instituutin neurotieteen instituutissa hiljattain tehty pieni konseptitutkimus osoitti, että Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla, jotka saivat adukanumabi-infuusiota yhdessä kohdennetun ultraäänen kanssa, veri-aivoeste avautui tilapäisesti, mikä vähensi merkittävästi aivojen amyloid beeta (Aβ) -kuormitusta tutkimuspuolella. Tutkimus voisi avata uusia ovia aivosairauksien hoitoihin.

Veri-aivoeste suojaa aivoja haitallisilta aineilta ja samalla sallii välttämättömien ravintoaineiden kulkeutumisen. Mutta veri-aivoeste estää myös lääkkeiden kulkeutumisen aivoihin, mikä on erityisen akuutti haaste Alzheimerin taudin hoidossa. Maailman ikääntyessä Alzheimerin tautia sairastavien määrä kasvaa vuosi vuodelta, ja sen hoitovaihtoehdot ovat rajalliset, mikä aiheuttaa suuren taakan terveydenhuollolle. Adukanumabi on amyloid beetaa (Aβ) sitova monoklonaalinen vasta-aine, jonka Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on hyväksynyt Alzheimerin taudin hoitoon, mutta sen läpäisy veri-aivoesteen läpi on rajallista.

Kohdistettu ultraääni tuottaa mekaanisia aaltoja, jotka aiheuttavat värähtelyjä puristumisen ja laimenemisen välillä. Kun kuplat ruiskutetaan vereen ja altistetaan ultraäänikentälle, ne puristuvat ja laajenevat enemmän kuin ympäröivä kudos ja veri. Nämä värähtelyt aiheuttavat mekaanista rasitusta verisuonen seinämään, jolloin endoteelisolujen väliset tiiviit yhteydet venyvät ja avautuvat (kuva alla). Tämän seurauksena veri-aivoesteen eheys vaarantuu, jolloin molekyylit voivat diffundoitua aivoihin. Veri-aivoeste paranee itsestään noin kuudessa tunnissa.

Kuvassa näkyy suuntaavan ultraäänen vaikutus kapillaarien seinämiin, kun verisuonissa on mikrometrin kokoisia kuplia. Kaasun suuren kokoonpuristuvuuden vuoksi kuplat supistuvat ja laajenevat enemmän kuin ympäröivä kudos, mikä aiheuttaa mekaanista rasitusta endoteelisoluille. Tämä prosessi aiheuttaa tiukkojen yhteyksien avautumisen ja voi myös aiheuttaa astrosyyttien päiden irtoamisen verisuonen seinämästä, mikä vaarantaa veri-aivoesteen eheyden ja edistää vasta-aineiden diffuusiota. Lisäksi fokusoidulle ultraäänelle altistuneet endoteelisolut tehostivat aktiivista vakuolaarista kuljetusaktiivisuuttaan ja estivät ulosvirtauspumppujen toimintaa, mikä vähensi aivojen vasta-aineiden poistumista. Kuvassa B on esitetty hoito-ohjelma, joka sisältää tietokonetomografian (TT) ja magneettikuvauksen (MRI) ultraäänihoitosuunnitelman laatimiseksi, 18F-flubitabaanipositroniemissiotomografian (PET) lähtötilanteessa, vasta-aine-infuusion ennen fokusoitua ultraäänihoitoa ja mikrovesikulaari-infuusion hoidon aikana sekä hoidon ohjaamiseen käytettyjen mikrovesikulaarisen sironnan ultraäänisignaalien akustisen seurannan. Fokusoidun ultraäänihoidon jälkeen saatuihin kuviin sisältyi T1-painotettu varjoaineella tehostettu MRI, joka osoitti, että veri-aivoeste oli avoin ultraäänellä käsitellyllä alueella. Saman alueen kuvat 24–48 tunnin fokusoidun ultraäänihoidon jälkeen osoittivat veri-aivoesteen täydellisen paranemisen. Yhdelle potilaalle 26 viikkoa myöhemmin tehdyssä 18F-flubitabaani-PET-kuvauksessa havaittiin aivojen Aβ-tasojen laskua hoidon jälkeen. Kuva C esittää magneettikuvauksen ohjaamaa fokusoitua ultraäänilaitteistoa hoidon aikana. Puolipallon muotoinen anturikypärä sisältää yli 1 000 ultraäänilähdettä, jotka yhtyvät yhteen aivojen polttopisteeseen magneettikuvauksen reaaliaikaisen ohjauksen avulla.

Vuonna 2001 osoitettiin ensimmäisen kerran, että kohdennettu ultraääni avaa veri-aivoesteen eläinkokeissa, ja myöhemmät prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että kohdennettu ultraääni voi parantaa lääkkeiden kuljetusta ja tehoa. Sittemmin on havaittu, että kohdennettu ultraääni voi turvallisesti avata veri-aivoesteen Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla, jotka eivät saa lääkitystä, ja sillä voidaan myös toimittaa vasta-aineita rintasyövän aivometastaaseihin.

Mikrokuplien toimitusprosessi

Mikrokuplat ovat ultraäänikontrastiaine, jota käytetään yleensä verenkierron ja verisuonten tarkkailuun ultraäänidiagnostiikassa. Ultraäänihoidon aikana injektoitiin suonensisäisesti fosfolipidipäällysteistä, pyrogeenitonta oktafluoripropaanikuplasuspensiota (kuva 1B). Mikrokuplat ovat erittäin polydispersejä, ja niiden halkaisijat vaihtelevat alle 1 μm:stä yli 10 μm:iin. Oktafluoripropaani on stabiili kaasu, joka ei metaboloidu ja voi erittyä keuhkojen kautta. Kuplia ympäröivä ja stabiloiva lipidikuori koostuu kolmesta luonnollisesta ihmisen lipidistä, jotka metaboloituvat samalla tavalla kuin endogeeniset fosfolipidit.

Kohdistetun ultraäänen generointi

Potilaan päätä ympäröivä puolipallon muotoinen anturikypärä (kuva 1C) tuottaa fokusoidun ultraäänen. Kypärässä on 1024 itsenäisesti ohjattua ultraäänilähdettä, jotka on luonnollisesti fokusoitu puolipallon keskelle. Näitä ultraäänilähteitä ohjaavat sinimuotoiset radiotaajuusjännitteet, ja ne lähettävät magneettikuvauksen ohjaamia ultraääniaaltoja. Potilas käyttää kypärää ja kaasutonta vettä kiertää pään ympärillä ultraäänen siirtymisen helpottamiseksi. Ultraääni kulkee ihon ja kallon läpi aivokohteeseen.

Kallon paksuuden ja tiheyden muutokset vaikuttavat ultraäänen etenemiseen, mikä johtaa hieman eri aikaan, jonka ultraääni saavuttaa leesion. Tämä vääristymä voidaan korjata hankkimalla tarkkoja tietokonetomografiatietoja, jotta saadaan tietoa kallon muodosta, paksuudesta ja tiheydestä. Tietokonesimulaatiomalli voi laskea kunkin ohjaussignaalin kompensoidun vaihesiirron terävän tarkennuksen palauttamiseksi. Ohjaamalla RF-signaalin vaihetta ultraääni voidaan tarkentaa elektronisesti ja kohdistaa peittämään suuria määriä kudosta siirtämättä ultraäänilähderyhmää. Kohdekudoksen sijainti määritetään pään magneettikuvauksella kypärä päässä. Kohdetilavuus täytetään kolmiulotteisella ultraääniankkuripisteiden verkolla, jotka lähettävät ultraääniaaltoja kussakin ankkuripisteessä 5–10 ms:n ajan, toistettuna 3 sekunnin välein. Ultraäänen tehoa lisätään vähitellen, kunnes haluttu kuplien sirontasignaali havaitaan, ja pidetään sitten 120 sekuntia. Tätä prosessia toistetaan muilla verkoilla, kunnes kohdetilavuus on peitetty kokonaan.

Veri-aivoesteen avautuminen edellyttää, että ääniaaltojen amplitudi ylittää tietyn kynnyksen. Tämän kynnyksen jälkeen esteen läpäisevyys kasvaa paineamplitudin kasvaessa, kunnes kudosvaurio ilmenee punasolujen eksosmoosina, verenvuotona, apoptoosina ja nekroosina, jotka kaikki liittyvät usein kuplan romahtamiseen (jota kutsutaan inertiaaliseksi kavitaatioksi). Kynnys riippuu mikrokuplan koosta ja kuorimateriaalista. Havaitsemalla ja tulkitsemalla mikrokuplien siroamia ultraäänisignaaleja altistus voidaan pitää turvallisella alueella.

Ultraäänihoidon jälkeen käytettiin T1-painotettua magneettikuvausta varjoaineella sen määrittämiseksi, oliko veri-aivoeste avoin kohdealueella, ja T2-painotetuilla kuvilla vahvistettiin, esiintyikö ekstravasaatiota tai verenvuotoa. Nämä havainnot antavat ohjeita muiden hoitojen säätämiseen tarvittaessa.

Terapeuttisen vaikutuksen arviointi ja mahdollisuus

Tutkijat kvantifioivat hoidon vaikutusta aivojen Aβ-kuormaan vertaamalla 18F-flubitabaanipositroniemissiotomografiaa ennen hoitoa ja sen jälkeen arvioidakseen Aβ-tilavuuden eroa käsitellyn alueen ja vastakkaisella puolella olevan vastaavan alueen välillä. Saman ryhmän aiempi tutkimus on osoittanut, että pelkkä ultraäänen fokusointi voi pienentää Aβ-tasoja hieman. Tässä tutkimuksessa havaittu lasku oli jopa suurempi kuin aiemmissa tutkimuksissa.

Tulevaisuudessa hoidon laajentaminen aivojen molempiin puoliin on ratkaisevan tärkeää sen tehokkuuden arvioimiseksi taudin etenemisen hidastamisessa. Lisäksi tarvitaan lisää tutkimusta pitkän aikavälin turvallisuuden ja tehokkuuden määrittämiseksi, ja laajemman saatavuuden takaamiseksi on kehitettävä kustannustehokkaita hoitolaitteita, jotka eivät ole riippuvaisia ​​magneettikuvauksen verkko-ohjauksesta. Tulokset ovat kuitenkin herättäneet optimismia siitä, että Aβ:tä poistava hoito ja lääkkeet voisivat lopulta hidastaa Alzheimerin taudin etenemistä.