uutiset

Rokotteen valmistamisen työtä kuvaillaan usein kiittämättömäksi. Yksi maailman parhaista kansanterveyslääkäreistä, Bill Foege, sanoin: "Kukaan ei kiitä sinua siitä, että pelastit heidät sairaudelta, josta he eivät tienneet itsellään."

Mutta kansanterveyslääkärit väittävät, että sijoitetun pääoman tuotto on erittäin korkea, koska rokotteet estävät kuoleman ja vammautumisen, erityisesti lapsilla. Miksi emme siis valmista rokotteita useampiin rokotteilla ehkäistävissä oleviin sairauksiin? Syynä on se, että rokotteiden on oltava tehokkaita ja turvallisia, jotta niitä voidaan käyttää terveillä ihmisillä, mikä tekee rokotteiden kehittämisprosessista pitkän ja vaikean.

Ennen vuotta 2020 keskimääräinen aika rokotteiden keksimisestä niiden hyväksymiseen oli 10–15 vuotta, ja lyhin aika oli neljä vuotta (sikotautirokote). COVID-19-rokotteen kehittäminen 11 kuukaudessa on siksi poikkeuksellinen saavutus, jonka on mahdollistanut vuosien perustutkimus uusista rokotealustoista, erityisesti mRNA:sta. Heistä erityisen tärkeitä ovat vuoden 2021 Lasker Clinical Medical Research Award -palkinnon saajien Drew Weissmanin ja tohtori Katalin Karikon panokset.

Nukleiinihapporokotteiden taustalla oleva periaate juontaa juurensa Watsonin ja Crickin keskeiseen lakiin, jonka mukaan DNA transkriptoidaan lähetti-RNA:ksi ja lähetti-RNA transloidaan proteiineiksi. Lähes 30 vuotta sitten osoitettiin, että DNA:n tai lähetti-RNA:n lisääminen soluun tai mihin tahansa elävään organismiin ilmentäisi nukleiinihapposekvenssien määrittämiä proteiineja. Pian sen jälkeen nukleiinihapporokotteen konsepti validoitiin sen jälkeen, kun eksogeenisen DNA:n ilmentämien proteiinien osoitettiin indusoivan suojaavan immuunivasteen. DNA-rokotteiden käytännön sovellukset ovat kuitenkin olleet rajallisia, aluksi DNA:n integrointiin ihmisen genomiin liittyvien turvallisuusongelmien ja myöhemmin DNA:n tehokkaan annostelun tumaan vaikeuden vuoksi.

Sitä vastoin mRNA, vaikka onkin altis hydrolyysille, näyttää olevan helpompi manipuloida, koska mRNA toimii sytoplasmassa eikä siksi tarvitse toimittaa nukleiinihappoja tumaan. Weissmanin ja Karikon vuosikymmenten perustutkimus, aluksi omassa laboratoriossaan ja myöhemmin kahdelle bioteknologiayritykselle (Moderna ja BioNTech) lisensoinnin jälkeen, johti mRNA-rokotteen kehittämiseen. Mikä oli heidän menestyksensä avain?

He voittivat useita esteitä. mRNA:n tunnistavat synnynnäiset immuunijärjestelmän kuviontunnistusreseptorit (KUVA 1), mukaan lukien Tollin kaltaisten reseptorien perheen jäsenet (TLR3 ja TLR7/8, jotka aistivat vastaavasti kaksijuosteisen ja yksijuosteisen RNA:n), ja retinoiinihappo indusoi geeni I -proteiinin (RIG-1) reittiä, joka puolestaan ​​aiheuttaa tulehdusta ja solukuolemaa (RIG-1 on sytoplasminen kuviontunnistusreseptori, joka tunnistaa lyhyen kaksijuosteisen RNA:n ja aktivoi tyypin I interferonin, aktivoiden siten adaptiivisen immuunijärjestelmän). Siten mRNA:n injektoiminen eläimille voi aiheuttaa shokin, mikä viittaa siihen, että ihmisillä käytettävän mRNA:n määrää saatetaan rajoittaa kohtuuttomien sivuvaikutusten välttämiseksi.

Tutkiakseen keinoja tulehduksen vähentämiseksi Weissman ja Kariko alkoivat ymmärtää, miten hahmontunnistusreseptorit erottavat patogeeneistä peräisin olevan RNA:n omasta RNA:staan. He havaitsivat, että monet solunsisäiset RNA:t, kuten rikkaat ribosomaaliset RNA:t, olivat erittäin modifioituja ja arvelivat, että nämä modifikaatiot mahdollistivat heidän omien RNA:idensa välttymisen immuunijärjestelmän tunnistukselta.

Merkittävä läpimurto tapahtui, kun Weissman ja Kariko osoittivat, että mRNA:n modifiointi pseudouridiinilla ouridiinin sijaan vähensi immuuniaktivaatiota säilyttäen samalla kyvyn koodata proteiineja. Tämä modifikaatio lisää proteiinituotantoa jopa 1 000 kertaa modifioimattomaan mRNA:han verrattuna, koska modifioitu mRNA ei tunnista proteiinikinaasi R:ää (anturi, joka tunnistaa RNA:n ja sitten fosforyloi ja aktivoi translaation aloitustekijän eIF-2α:n, jolloin proteiinin translaatio loppuu). Pseudouridiinimodifioitu mRNA on Modernan ja Pfizer-Biontechin kehittämien lisensoitujen mRNA-rokotteiden perusta.

Lopullinen läpimurto oli selvittää paras tapa pakata mRNA ilman hydrolyysiä ja paras tapa toimittaa se sytoplasmaan. Useita mRNA-formulaatioita on testattu useissa eri rokotteissa muita viruksia vastaan. Vuonna 2017 kliiniset todisteet näistä tutkimuksista osoittivat, että mRNA-rokotteiden kapselointi ja antaminen lipidinanohiukkasten kanssa paransi immunogeenisuutta säilyttäen samalla hallittavan turvallisuusprofiilin.

Eläimillä tehdyt tukevat tutkimukset ovat osoittaneet, että lipidinanohiukkaset kohdistuvat antigeenejä esitteleviin soluihin tyhjenevien imusolmukkeiden imusolmukkeissa ja auttavat vastetta indusoimalla tietyntyyppisten follikulaaristen CD4-auttaja-T-solujen aktivaatiota. Nämä T-solut voivat lisätä vasta-ainetuotantoa, pitkäikäisten plasmasolujen määrää ja kypsien B-solujen vastetta. Kaksi tällä hetkellä lisensoitua COVID-19-mRNA-rokotetta käyttävät molemmat lipidinanohiukkasvalmisteita.

Onneksi nämä perustutkimuksen edistysaskeleet tehtiin ennen pandemiaa, minkä ansiosta lääkeyhtiöt pystyivät hyödyntämään menestystään. mRNA-rokotteet ovat turvallisia, tehokkaita ja niitä tuotetaan massatuotantona. Yli miljardi annosta mRNA-rokotetta on annettu, ja tuotannon laajentaminen 2–4 miljardiin annokseen vuosina 2021 ja 2022 on ratkaisevan tärkeää COVID-19:n vastaisessa maailmanlaajuisessa taistelussa. Valitettavasti näiden elintärkeiden työkalujen saatavuudessa on merkittäviä eroja, sillä mRNA-rokotteita annetaan tällä hetkellä enimmäkseen korkean tulotason maissa. Ja kunnes rokotetuotanto saavuttaa huippunsa, eriarvoisuus jatkuu.

Laajemmin ottaen mRNA lupaa uuden sarastuksen rokotustieteen alalla, antaen meille mahdollisuuden ehkäistä muita tartuntatauteja, kuten parantaa influenssarokotteita ja kehittää rokotteita sellaisiin sairauksiin kuin malaria, HIV ja tuberkuloosi, jotka tappavat suuren määrän potilaita ja ovat suhteellisen tehottomia perinteisillä menetelmillä. Sairauksia, kuten syöpää, joita aiemmin pidettiin vaikeasti hoidettavina rokotteiden kehittämisen alhaisen todennäköisyyden ja personoitujen rokotteiden tarpeen vuoksi, voidaan nyt harkita rokotteiden kehittämiseen. mRNA ei ole pelkästään rokotteita. Miljardit mRNA-annokset, joita olemme tähän mennessä injektoineet potilaisiin, ovat osoittaneet turvallisuutensa, mikä on tasoittanut tietä muille RNA-terapioille, kuten proteiinin korvaamiselle, RNA-interferenssille ja CRISPR-Cas-geenimuokkaukselle (säännölliset lyhyiden palindromisten toistojen ja niihin liittyvien Cas-endonukrenaasien klusterit). RNA-vallankumous oli vasta alkanut.

Weissmanin ja Karikon tieteelliset saavutukset ovat pelastaneet miljoonia ihmishenkiä, ja Karikon ura on vauhdikas, ei siksi, että se olisi ainutlaatuinen, vaan siksi, että se on universaali. Itäeurooppalaisesta maasta kotoisin oleva tavallinen ihminen muutti Yhdysvaltoihin tavoitellakseen tieteellisiä unelmiaan, mutta joutui kamppailemaan Yhdysvaltain virkajärjestelmän, vuosien epävarman tutkimusrahoituksen ja alennuksen kanssa. Hän jopa suostui palkanalennukseen pitääkseen laboratorion toiminnassa ja jatkaakseen tutkimustaan. Karikon tieteellinen matka on ollut vaikea, ja monet akateemisessa maailmassa työskentelevät naiset, maahanmuuttajat ja vähemmistöt tuntevat sen. Jos olet joskus ollut niin onnekas, että olet tavannut tohtori Karikon, hän ilmentää nöyryyden merkitystä; ehkä hänen menneisyytensä vaikeudet pitävät hänet maanläheisenä.

Weissmanin ja Karikon kova työ ja suuret saavutukset edustavat tieteellisen prosessin jokaista osa-aluetta. Ei askeleita, ei kilometrejä. Heidän työnsä on pitkää ja kovaa, ja se vaatii sinnikkyyttä, viisautta ja visionäärisyyttä. Vaikka emme saa unohtaa, että monilla ihmisillä ympäri maailmaa ei vieläkään ole pääsyä rokotteisiin, meistä ne, joilla on onni saada COVID-19-rokote, olemme kiitollisia rokotteiden suojaavista hyödyistä. Onnittelut kahdelle perustutkijalle, joiden erinomainen työ on tehnyt mRNA-rokotteista totta. Yhdyn monien muiden joukkoon ja ilmaisen heille loputtoman kiitollisuuteni.