uutiset

Kiinalainen itse kehittämä lumekontrolloitu pienimolekyylinen lääke, Zenotevir, on tänään lautakunnassa. NEJM>. Tämä COVID-19-pandemian päättymisen ja epidemian siirtymisen jälkeen uuteen normaaliin epidemiavaiheeseen julkaistu tutkimus paljastaa pandemian aikana käynnistetyn lääkkeen mutkikkaan kliinisen tutkimusprosessin ja tarjoaa hyviä kokemuksia uusien tartuntatautien myöhemmän puhkeamisen hätätilanteiden hyväksymiseksi.

Hengitystievirusinfektioiden aiheuttamien sairauksien kirjo on laaja ja sisältää oireettomia infektioita, oireisia infektioita (lieviä tai kohtalaisia ​​tapauksia ilman sairaalahoitoa), vakavia (sairaalahoitoa vaativia) ja kuolemaan johtavia infektioita. Olisi hienoa, jos nämä kliiniset havainnointiulottuvuudet voitaisiin sisällyttää kliiniseen tutkimukseen viruslääkkeen hyödyn arvioimiseksi, mutta kannan kohdalla, jonka virulenttius heikkenee pandemian aikana, on ratkaisevan tärkeää valita ensisijainen kliininen painopiste ja arvioida objektiivisesti viruslääkkeen tehoa.

Viruslääkkeiden tutkimustarkoitukset voidaan karkeasti jakaa kuolleisuuden vähentämiseen, vakavan sairauden paranemisen edistämiseen, vakavan sairauden lievittämiseen, oireiden keston lyhentämiseen ja infektioiden ehkäisyyn. Epidemian eri vaiheissa valitut kliiniset päätetapahtumat vaihtelevat usein suuresti. Tällä hetkellä minkään Covid-19-viruslääkkeen ei ole osoitettu vähentävän kuolleisuutta ja edistävän vaikeaa remissiota.

COVID-19-infektion viruslääkkeiden osalta Nematavir/Ritonavir toteutti kliiniset EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) ja EPIC-PEP (NCT05047601) -tutkimukset. Kolme tavoitetta olivat vakavan sairauden vähentäminen, oireiden keston lyhentäminen ja infektion ehkäiseminen. Vain EPIC-HR-tutkimus osoitti nemataviirin/ritonaviirin vähentävän vakavaa sairauskohtausta, eikä kahdessa jälkimmäisessä päätetapahtumassa saatu positiivisia tuloksia.

COVID-19-epidemian kannan muuttuessa omikroniksi ja rokotuskattavuuden merkittävän kasvun myötä painonsiirron esiintyvyys riskiryhmissä on vähentynyt merkittävästi, ja positiivisten tulosten saaminen on vaikeaa omaksumalla EPIC-HR:n kaltainen tutkimusasetelma, jossa painonsiirto on päätetapahtuma. Esimerkiksi NEJM on julkaissut vertailevan tutkimuksen VV116:sta ja Nemataviirista/Ritonaviirista [2], joka osoittaa, että ensin mainittu ei ole huonompi kuin jälkimmäinen kestävän kliinisen toipumisen ajan suhteen lievää tai kohtalaista Covid-19:ää sairastavilla aikuisilla, joilla on etenemisriski. Ensimmäisessä VV116:n kliinisessä tutkimuksessa painonnostoa käytettiin kuitenkin tutkimuksen päätetapahtumana, ja epidemian nopean kehittymisen vuoksi oli vaikea havaita odotettua tapahtumamäärää. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että uuden lääkkeen kliinisen tehon arviointi ja ensisijaisen päätetapahtuman käyttö tehokkuuden arvioinnin kriteerinä ovat tulleet tärkeiksi kliinisen tutkimuksen ongelmiksi taudin nopean kehittymisen, erityisesti painonmuuntoasteen nopean vähenemisen, tapauksessa.

Nematavir/Ritonavir EPIC-SR -tutkimus, jossa otettiin huomioon 14 COVID-19-oiretta ja käytettiin oireiden häviämisaikaa päätetapahtumana, antoi myös negatiivisia tuloksia. Voimme esittää kolme hypoteesia: 1. Tehokriteerit ovat luotettavia, mikä tarkoittaa, että nemataviiri ei ole tehokas COVID-19:n kliinisten oireiden parantamisessa; 2. Lääkkeet ovat tehokkaita, mutta tehokkuusstandardit ovat epäluotettavia; 3. Tehostandardi ei ole luotettava, ja lääke on myös tehoton tässä käyttöaiheessa.

Kiinan itsenäisesti innovatiivisten Covid-19-viruslääkkeiden siirtyessä laboratoriosta kliiniseen tutkimusvaiheeseen, kohtaamme tärkeän ongelman – kliinisen tehon arviointikriteerien puutteen. On hyvin tiedossa, että kliinisen tutkimuksen suunnittelussa on kaikki keskeiset osat oikein ja lääkkeen tehokkuus on mahdollista osoittaa. Se, miten näihin negatiivisiin tuloksiin suhtaudutaan, ratkaisee, voivatko Kiinan itsenäisesti innovatiiviset lääkkeet menestyä.

Jos Covid-19-oireiden katoamisaika ei ole sopiva päätepiste SARS-CoV-2-lääkkeiden arvioinnille, se tarkoittaa, että Kiinan itsenäiset innovatiiviset lääkkeet voivat vain jatkaa arviointia ja painoarvon vähentämistä tehokkuutensa todistamiseksi. Tämä tutkimus- ja kehitystyö saadaan päätökseen vasta, kun pandemia on nopeasti saanut päätökseen maailmanlaajuisen tartunnan ja laumasuoja on vähitellen vakiintunut. Ikkuna kliinisten tutkimustavoitteiden saavuttamiseksi kevyellä painoarvolla ensisijaisena päätepisteenä on sulkeutumassa.

Cao Binin ym. tekemän faasi 2-3 kliinisen tutkimuksen tulokset lievän tai kohtalaisen uuden koronavirusinfektion hoidosta cenotevirilla julkaistiin 18. tammikuuta 2023 New England Journal of Medicine (NEJM) -lehdessä [3]. Heidän tutkimuksensa osoittaa viisautta siinä, miten ratkaista COVID-19-viruslääkkeiden tehokkuuden arviointikriteerien puute kliinisissä tutkimuksissa.

Tämä kliininen tutkimus, joka rekisteröitiin clinicaltrials.gov-sivustolla 8. elokuuta 2021 (NCT05506176), on ensimmäinen lumekontrolloitu faasi 3 kliininen tutkimus kiinalaisella alkuperäisvalmisteisella innovatiivisella COVID-19-lääkkeellä. Tässä faasi 2-3 kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa potilaat, joilla oli lievä tai kohtalainen COVID-19 kolmen päivän kuluessa sairauden alkamisesta, jaettiin satunnaisesti suhteessa 1:1 joko suun kautta otettavaan senotoviiriin/ritonaviiriin (750 mg/100 mg) kahdesti vuorokaudessa tai lumelääkkeeseen viiden päivän ajan. Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli 11 ydinoireen pysyvän häviämisen kesto eli oireiden toipuminen kesti kaksi päivää ilman rebound-oireita.

Tästä artikkelista löydämme uuden päätetapahtuman lievän taudin "11 ydinoireelle". Tutkijat eivät käyttäneet EPIC-SR-kliinisen tutkimuksen 14 COVID-19-oiretta eivätkä painonsiirtoa ensisijaisena päätetapahtumana.

Tutkimukseen osallistui yhteensä 1208 potilasta, joista 603 määrättiin senoteviirihoitoryhmään ja 605 lumelääkehoitoryhmään. Tutkimuksen tulokset osoittivat, että MIT-1-potilailla, jotka saivat lääkehoitoa 72 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta, COVID-19-oireiden häviämisen kesto senoteviiriryhmässä oli merkittävästi lyhyempi kuin lumelääkeryhmässä (180,1 tuntia [95 %:n luottamusväli 162,1–201,6] vs. 216,0 tuntia [95 %:n luottamusväli 203,4–228,1]; mediaaniero −35,8 tuntia [95 %:n luottamusväli −60,1–−12,4]; P = 0,006). Tutkimukseen ilmoittautumispäivänä 5 viruskuorman lasku lähtötasosta oli suurempi senoteviiriryhmässä kuin lumelääkeryhmässä (keskimääräinen ero [±SE], −1,51 ± 0,14 log10 kopiota/ml; 95 %:n luottamusväli, −1,79 - −1,24). Lisäksi tutkimuksen tulokset kaikissa toissijaisissa päätetapahtumissa ja alaryhmäpopulaatioanalyysissä viittasivat siihen, että zenoteviiri voisi lyhentää oireiden kestoa COVID-19-potilailla. Nämä tulokset osoittavat täysin, että senoteviirillä on merkittävä hyöty tässä käyttöaiheessa.

Tämän tutkimuksen erittäin arvokasta on se, että siinä käytetään uutta kriteeriä tehokkuuden arvioimiseksi. Artikkelin liitteestä voimme nähdä, että kirjoittajat käyttivät huomattavasti aikaa tämän tehokkuuspäätetapahtuman luotettavuuden osoittamiseen, mukaan lukien 11 ydinoireen toistettujen mittausten johdonmukaisuus ja sen yhteys 14 oireeseen. Haavoittuvassa asemassa olevat väestöryhmät, erityisesti perussairauksista kärsivät ja lihavat, hyötyvät tutkimuksesta enemmän. Tämä vahvistaa tutkimuksen luotettavuuden monesta näkökulmasta ja osoittaa myös, että Cenotevirin arvo on siirtynyt tutkimusarvosta kliiniseen arvoon. Tämän tutkimuksen tulosten julkaiseminen antaa meille mahdollisuuden nähdä kiinalaisten tutkijoiden menestyksen kansainvälisesti tunnustettujen ongelmien luovassa ratkaisemisessa. Innovatiivisten lääkkeiden kehittämisen myötä maassamme kohtaamme väistämättä lisää vastaavia kliinisten tutkimusten suunnitteluongelmia, jotka on ratkaistava tulevaisuudessa.