uutiset

Immunoterapia on tuonut mullistavia muutoksia pahanlaatuisten kasvainten hoitoon, mutta on edelleen potilaita, jotka eivät hyödy siitä. Siksi kliinisissä sovelluksissa tarvitaan kiireellisesti sopivia biomarkkereita immunoterapian tehokkuuden ennustamiseksi, tehon maksimoimiseksi ja tarpeettoman toksisuuden välttämiseksi.

FDA:n hyväksymät biomarkkerit

PD-L1:n ilmentyminen. PD-L1:n ilmentymistasojen arviointi immunohistokemialla (IHC) tuottaa kasvaimen osuuden pistemäärän (TPS), joka on osittain tai kokonaan kalvovärjäytyneiden kasvainsolujen prosenttiosuus eloonjääneistä kasvainsoluista millä tahansa intensiteetillä. Kliinisissä tutkimuksissa tätä testiä käytetään lisädiagnostiikkatestinä pitkälle edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) hoidossa pembrolitsumabilla. Jos näytteen TPS on ≥ 1 %, PD-L1:n ilmentymistä pidetään; TPS ≥ 50 % osoittaa PD-L1:n korkeaa ilmentymistä. Alkuperäisessä vaiheen 1 tutkimuksessa (KEYNOTE-001) PD-L1 TPS > 50 % -alaryhmässä pembrolitsumabia käyttäneiden potilaiden vasteprosentti oli 45,2 %, kun taas TPS:stä riippumatta kaikkien tätä immuunitarkastuspisteen estäjähoitoa (ICI) saaneiden potilaiden vasteprosentti oli 19,4 %. Seuraavassa vaiheen 2/3 tutkimuksessa (KEYNOTE-024) potilaat, joiden PD-L1 TPS oli > 50 %, satunnaistettiin saamaan pembrolitsumabia ja tavanomaista kemoterapiaa, ja tulokset osoittivat merkittävää parannusta kokonaiselossaoloajassa (OS) pembrolitsumabihoitoa saaneilla potilailla.

PD-L1:n soveltamista ICI-vasteiden ennustamiseen rajoittavat kuitenkin useat tekijät. Ensinnäkin optimaalinen kynnysarvo eri syöpätyypeille vaihtelee. Esimerkiksi pabolitsumabia voidaan käyttää, kun mahalaukun, ruokatorven, virtsarakon ja keuhkosyövän potilaiden kasvainten PD-L1-ilmentyminen on 1 %, 10 % ja 50 %. Toiseksi PD-L1-ilmentymisen solupopulaation arviointi vaihtelee syöpätyypin mukaan. Esimerkiksi pään ja kaulan alueen uusiutuneen tai metastaattisen levyepiteelisyövän hoidossa voidaan käyttää toista FDA:n hyväksymää testausmenetelmää, Comprehensive Positive Score (CPS). Kolmanneksi, PD-L1-ilmentymisen ja ICI-vasteen välillä ei ole juurikaan korrelaatiota eri syövissä, mikä viittaa siihen, että kasvaintausta voi olla keskeinen tekijä ICI-biomarkkereiden ennustamisessa. Esimerkiksi CheckMate-067-testin tulosten mukaan PD-L1-ilmentymisen negatiivinen ennustearvo melanoomassa on vain 45 %. Lopuksi, useat tutkimukset ovat osoittaneet, että PD-L1-ilmentyminen on epäjohdonmukaista eri kasvainleesioiden välillä yhdellä potilaalla, jopa saman kasvaimen sisällä. Yhteenvetona voidaan todeta, että vaikka NSCLC:n alustavat kliiniset tutkimukset herättivät tutkimuksia PD-L1:n ilmentymisestä mahdollisena ennustavana biomarkkerina, sen kliininen hyöty erityyppisissä syöpätyypeissä on edelleen epäselvä.

Kasvaimen mutaatiotaakka. Kasvaimen mutaatiotaakkaa (TMB) on käytetty vaihtoehtoisena indikaattorina kasvaimen immunogeenisuudelle. KEYNOTE-158-tutkimuksen kliinisen tutkimuksen tulosten mukaan pembrolitsumabilla hoidetuista kymmenestä pitkälle edenneen kiinteän kasvaimen tyypistä potilailla, joilla oli vähintään 10 mutaatiota megaemästä kohden (korkea TMB), oli korkeampi vasteprosentti kuin niillä, joilla oli matala TMB. On syytä huomata, että tässä tutkimuksessa TMB oli ennustaja tautivapaalle eloonjäämiselle, mutta se ei pystynyt ennustamaan kokonaiselinaikaa.

Immuuniterapiavasteen ohjaa pääasiassa T-solujen uusien antigeenien tunnistus. Korkeampaan TMB-arvoon liittyvä immunogeenisuus riippuu myös useista tekijöistä, mukaan lukien kasvaimen esittelemä kasvainneoantigeeni; Immuunijärjestelmä tunnistaa kasvainneoantigeenit; Isännän kyvystä käynnistää antigeenispesifisiä vasteita. Tiedot viittaavat esimerkiksi siihen, että kasvaimissa, joissa on eniten joidenkin immuunisolujen infiltraatiota, saattaa itse asiassa olla estävä säätelevien T-solujen (Treg) kloonien monistuminen. Lisäksi TMB:n alue voi poiketa TMB-neoantigeenien potentiaalista, koska mutaation tarkalla paikalla on myös merkittävä rooli; Mutaatiot, jotka välittävät antigeenin esittelyn eri reittejä, voivat vaikuttaa uusien antigeenien esittelyyn (tai esittämättömyyteen) immuunijärjestelmälle, mikä osoittaa, että kasvaimen sisäisten ja immunologisten ominaisuuksien on oltava yhdenmukaisia ​​optimaalisten ICI-vasteiden tuottamiseksi.

Tällä hetkellä TMB:tä mitataan seuraavan sukupolven sekvensoinnilla (NGS), joka voi vaihdella eri laitosten (sisäisesti) tai käytettyjen kaupallisten alustojen välillä. NGS sisältää koko eksomisekvensoinnin (WES), koko genomin sekvensoinnin ja kohdennetun sekvensoinnin, jotka voidaan saada kasvainkudoksesta ja verenkierrossa olevasta kasvain-DNA:sta (ctDNA). On syytä huomata, että erityyppisillä kasvaimilla on laaja valikoima TMB:tä, ja immunogeenisillä kasvaimilla, kuten melanoomalla, NSCLC:llä ja levyepiteelikarsinoomalla, on korkeimmat TMB-tasot. Vastaavasti eri kasvaintyypeille suunnitelluilla havaitsemismenetelmillä on erilaiset määritelmät TMB:n kynnysarvoille. NSCLC:n, melanooman, uroteelisyövän ja pienisoluisen keuhkosyövän tutkimuksessa näissä havaitsemismenetelmissä käytetään erilaisia ​​analyyttisiä menetelmiä (kuten WES- tai PCR-detektiota tietylle määrälle toisiinsa liittyviä geenejä) ja kynnysarvoja (korkea TMB tai matala TMB).

Mikrosatelliitit ovat erittäin epästabiileja. Erittäin epästabiili mikrosatelliitti (MSI-H), ICI-vasteen biomarkkerina, pystyy erinomaisesti ennustamaan ICI:n tehokkuutta useissa syövissä. MSI-H on seurausta mismatch repair -virheistä (dMMR), mikä johtaa korkeaan mutaatioasteeseen, erityisesti mikrosatelliittialueilla, mikä puolestaan ​​johtaa suuren määrän uusien antigeenien tuotantoon ja lopulta klonaalisen immuunivasteen laukaisemiseen. dMMR:n aiheuttaman suuren mutaatiotaakan vuoksi MSI-H-kasvaimia voidaan pitää suuren mutaatiotaakan (TMB) omaavina kasvaimina. KEYNOTE-164- ja KEYNOTE-158-tutkimusten kliinisten tutkimusten tulosten perusteella FDA on hyväksynyt pembrolitsumabin MSI-H- tai dMMR-kasvainten hoitoon. Tämä on yksi ensimmäisistä FDA:n hyväksymistä syöpälääkkeistä, jotka perustuvat kasvainbiologiaan eikä histologiaan.

Merkittävästä menestyksestä huolimatta MSI-statuksen käytössä on myös huomioitava seikkoja. Esimerkiksi jopa 50 %:lla dMMR-kolorektaalisyövän potilaista ei ole vastetta ICI-hoitoon, mikä korostaa muiden ominaisuuksien merkitystä vasteen ennustamisessa. Muut kasvainten luontaiset ominaisuudet, joita ei voida arvioida nykyisillä havaitsemisalustoilla, voivat olla myötävaikuttavia tekijöitä. Esimerkiksi on raportoitu, että potilailla, joilla on mutaatioita geeneissä, jotka koodaavat tärkeitä polymeraasi deltan (POLD) tai polymeraasi ε:n (POLE) katalyyttisiä alayksiköitä DNA-alueella, ei ole replikaatiotarkkuutta ja heidän kasvaimissaan esiintyy "supermutaatio"-fenotyyppi. Joillakin näistä kasvaimista on merkittävästi lisääntynyt mikrosatelliittien epävakaus (joten ne kuuluvat MSI-H-ryhmään), mutta epäsuhtautumiskorjausproteiineja ei puutu (joten ei dMMR-ryhmää).

Lisäksi, samoin kuin TMB:hen, myös MSI-H:hon vaikuttavat uudet antigeenityypit, joita syntyy mikrosatelliittien epävakaudesta, isännän uusien antigeenityyppien tunnistamisesta ja isännän immuunijärjestelmän reagoinnista. Jopa MSI-H-tyypin kasvaimissa on tunnistettu suuri määrä yksittäisiä nukleotidimutaatioita matkustajamutaatioina (ei-ajurimutaatioina). Siksi pelkästään kasvaimessa tunnistettujen mikrosatelliittien lukumäärään luottaminen ei riitä; todellinen mutaatiotyyppi (tunnistettu spesifisten mutaatioprofiilien kautta) voi parantaa tämän biomarkkerin ennustuskykyä. Lisäksi vain pieni osa syöpäpotilaista kuuluu MSI-H-kasvaimiin, mikä osoittaa nykyisen tarpeen laajemmin sovellettaville biomarkkereille. Siksi muiden tehokkaiden biomarkkereiden tunnistaminen tehokkuuden ennustamiseksi ja potilashoidon ohjaamiseksi on edelleen tärkeä tutkimusalue.

Organisaatiopohjainen biomarkkeritutkimus

Koska ICI:n vaikutusmekanismi on immuunisolujen suppression kääntäminen sen sijaan, että se kohdistettaisiin suoraan kasvainsolujen luontaisiin reaktioreitteihin, lisätutkimuksen tulisi keskittyä kasvaimen kasvuympäristön ja kasvainsolujen ja immuunisolujen välisen vuorovaikutuksen systemaattiseen analysointiin, mikä voi auttaa selvittämään ICI-vasteeseen vaikuttavia tekijöitä. Monet tutkimusryhmät ovat tutkineet tiettyjen kudostyyppien kasvainten tai immuunijärjestelmän ominaisuuksia, kuten kasvainten ja immuunigeenien mutaatio-ominaisuuksia, kasvainten antigeenien esittelyhäiriöitä tai monisoluisia immuunikeskuksia tai -aggregaatteja (kuten tertiäärisiä lymfoidirakenteita), jotka voivat ennustaa vasteita immunoterapialle.

Tutkijat käyttivät NGS:ää sekvensoidakseen potilaskudosten kasvain- ja immuunijärjestelmän eksomin ja transkriptomin ennen ICI-hoitoa ja sen jälkeen sekä suorittivat spatiaalisen kuvantamisen analyysin. Käyttämällä useita integroituja malleja yhdistettynä tekniikoihin, kuten yksisolusekvensointiin ja spatiaaliseen kuvantamiseen tai multi-omiikkamalleihin, ICI-hoitotulosten ennustuskykyä on parannettu. Lisäksi kattava menetelmä kasvaimen immuunisignaalien ja kasvaimen sisäisten ominaisuuksien arvioimiseksi on osoittanut vahvempaa ennustuskykyä. Esimerkiksi kattava eräsekvensointimenetelmä, joka mittaa samanaikaisesti kasvaimen ja immuunijärjestelmän ominaisuuksia, on parempi kuin yksi analyyttinen muuttuja. Nämä tulokset korostavat tarvetta simuloida ICI:n tehokkuutta kattavammin, mukaan lukien isännän immuunikapasiteetin, kasvaimen sisäisten ominaisuuksien ja kasvaimen immuunikomponenttien arviointitulosten sisällyttäminen yksittäisiin potilaisiin, jotta voidaan paremmin ennustaa, mitkä potilaat reagoivat immunoterapiaan.

Koska kasvain- ja isäntätekijöiden sisällyttäminen biomarkkeritutkimukseen on monimutkaista ja immuunimikroympäristön ominaisuuksien pitkittäisintegraatiolle on mahdollisesti tarvetta, biomarkkereita on alettu tutkia tietokonemallinnuksen ja koneoppimisen avulla. Tällä hetkellä alalla on syntynyt uraauurtavia tutkimustuloksia, jotka viittaavat koneoppimisen avustaman personoidun onkologian tulevaisuuteen.

Kudospohjaisten biomarkkereiden haasteet

Analyyttisten menetelmien rajoitukset. Jotkut merkitykselliset biomarkkerit toimivat hyvin tietyissä kasvaintyypeissä, mutta eivät välttämättä toisissa kasvaintyypeissä. Vaikka kasvainspesifisillä geeniominaisuuksilla on vahvempi ennustuskyky kuin TMB:llä ja muilla, niitä ei voida käyttää kaikkien kasvainten diagnosointiin. Ei-pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC) sairastaville potilaille tehdyssä tutkimuksessa geenimutaatio-ominaisuuksien havaittiin ennustavan ICI-tehoa paremmin kuin korkea TMB (≥ 10), mutta yli puolet potilaista ei pystynyt havaitsemaan geenimutaatio-ominaisuuksia.

Kasvaimen heterogeenisuus. Kudospohjainen biomarkkerimenetelmä ottaa näytteitä vain yhdestä kasvaimesta, mikä tarkoittaa, että tiettyjen kasvainosien arviointi ei välttämättä heijasta tarkasti kaikkien potilaan kasvainten kokonaisilmentymistä. Esimerkiksi tutkimuksissa on havaittu heterogeenisyyttä PD-L1:n ilmentymisessä kasvainten välillä ja sisällä, ja vastaavia ongelmia esiintyy muidenkin kudosmerkkiaineiden kanssa.

Biologisten järjestelmien monimutkaisuuden vuoksi monia aiemmin käytettyjä kudosbiomarkkereita on saatettu yksinkertaistaa liikaa. Lisäksi kasvaimen mikroympäristön (TME) solut ovat yleensä liikkuvia, joten spatiaalisessa analyysissä näkyvät vuorovaikutukset eivät välttämättä edusta kasvainsolujen ja immuunisolujen todellisia vuorovaikutuksia. Vaikka biomarkkerit voisivatkin ihanteellisesti edustaa koko kasvainympäristöä tiettynä ajankohtana, nämä kohteet voivat silti indusoitua ja muuttua dynaamisesti ajan myötä, mikä osoittaa, että yksittäinen tilannekuva tietyssä ajankohtana ei välttämättä edusta dynaamisia muutoksia hyvin.

Potilaiden heterogeenisuus. Vaikka tunnettuja ICI-resistenssiin liittyviä geneettisiä muutoksia havaitaan, jotkut potilaat, joilla on tunnettuja resistenssin biomarkkereita, voivat silti hyötyä hoidosta, mahdollisesti kasvaimen sisäisen ja eri kasvainpaikkojen molekyyli- ja/tai immuuniheterogeenisyyden vuoksi. Esimerkiksi β2-mikroglobuliinin (B2M) puutos voi viitata uuteen tai hankittuun lääkeresistenssiin, mutta B2M-puutoksen yksilöllisen ja kasvainten sisäisen heterogeenisyyden sekä näiden potilaiden immuunijärjestelmän korvausmekanismien vuorovaikutuksen vuoksi B2M-puutos ei välttämättä ennusta vahvasti yksilöllistä lääkeresistenssiä. Siksi B2M-puutoksesta huolimatta potilaat voivat silti hyötyä ICI-hoidosta.

Organisaatiopohjaiset pitkittäisbiomarkkerit
Biomarkkereiden ilmentyminen voi muuttua ajan myötä ja hoidon vaikutuksesta. Kasvainten staattiset ja yksittäiset arvioinnit sekä immunobiologia voivat jättää nämä muutokset huomiotta, ja myös kasvaimen TME:n ja isännän immuunivasteen tasojen muutokset voidaan jättää huomiotta. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että näytteiden ottaminen ennen hoitoa ja sen aikana voi tarkemmin tunnistaa ICI-hoitoon liittyvät muutokset. Tämä korostaa dynaamisen biomarkkeriarvioinnin merkitystä.

Veripohjaiset biomarkkerit
Verianalyysin etuna on sen kyky arvioida biologisesti kaikkia yksittäisiä kasvainleesioita heijastamalla keskimääräisiä lukemia tiettyjen paikkojen sijaan, mikä tekee siitä erityisen sopivan hoitoon liittyvien dynaamisten muutosten arviointiin. Lukuisat tutkimustulokset ovat osoittaneet, että verenkierrossa olevan kasvain-DNA:n (ctDNA) tai verenkierrossa olevien kasvainsolujen (CTC) käyttäminen minimaalisen jäännöstaudin (MRD) arvioimiseksi voi ohjata hoitopäätöksiä, mutta näillä testeillä on rajallisesti tietoa sen ennustamisesta, voivatko potilaat hyötyä immunoterapioista, kuten ICI:stä. Siksi ctDNA-testaus on yhdistettävä muihin menetelmiin immuuniaktivaation tai isännän immuunikapasiteetin mittaamiseksi. Tässä suhteessa on edistytty perifeerisen veren mononukleaaristen solujen (PBMC) immunofenotyypityksessä ja solunulkoisten vesikkelien ja plasman proteomiikka-analyysissä. Esimerkiksi perifeeriset immuunisolujen alatyypit (kuten CD8+ T-solut), immuunitarkastuspistemolekyylien korkea ilmentyminen (kuten PD1 perifeerisissä CD8+ T-soluissa) ja erilaisten proteiinien kohonneet pitoisuudet plasmassa (kuten CXCL8, CXCL10, IL-6, IL-10, PRAP1 ja VEGFA) voivat kaikki toimia tehokkaina täydennyksinä ctDNA:n dynaamisille ko-biomarkkereille. Näiden uusien menetelmien etuna on, että ne voivat arvioida kasvaimen sisäisiä muutoksia (samanlaisia ​​kuin ctDNA:n avulla havaitut muutokset) ja voivat myös paljastaa muutoksia potilaan immuunijärjestelmässä.

Radiomiikka
Kuvadatan ennustavat tekijät voivat tehokkaasti voittaa kudosbiomarkkerinäytteenoton ja -biopsian rajoitukset ja niillä voidaan havaita koko kasvain ja mahdolliset muut etäpesäkkeet milloin tahansa. Siksi niistä voi tulla tärkeä osa ei-invasiivisia dynaamisia biomarkkereita tulevaisuudessa. Delta-radiomiikka voi laskea kvantitatiivisesti useiden kasvaimen ominaisuuksien (kuten kasvaimen koon) muutoksia eri ajankohtina, kuten ennen ICI-hoitoa ja sen jälkeen, hoidon aikana ja myöhemmässä seurannassa. Delta-radiomiikka voi paitsi ennustaa alkuvaiheen vasteen tai ei-vasteen varhaiseen hoitoon, myös tunnistaa hankitun ICI-resistenssin reaaliajassa ja seurata mahdollista uusiutumista täydellisen remission jälkeen. Koneoppimisteknologian avulla kehitetty kuvantamismalli on jopa perinteinen RECIST-standardi parempi hoitovasteen ja mahdollisten haittavaikutusten ennustamisessa. Nykyiset tutkimukset osoittavat, että näiden radiomiikkamallien käyrän alla oleva pinta-ala (AUC) on jopa 0,8–0,92 immuunihoidon vasteen ennustamisessa.

Radiomiikkatekniikan toinen etu on sen kyky tunnistaa tarkasti pseudo-eteneminen. Koneoppimisen avulla rakennettu radiomiikkamalli pystyy tehokkaasti erottamaan todellisen ja väärän etenemisen mittaamalla uudelleen kunkin kasvaimen TT- tai PET-tiedot, mukaan lukien tekijät, kuten muoto, intensiteetti ja rakenne, AUC-arvon ollessa 0,79. Näitä radiomiikkamalleja voidaan käyttää tulevaisuudessa hoidon ennenaikaisen lopettamisen välttämiseksi taudin etenemisen virheellisen arvioinnin vuoksi.

Suoliston mikrobiota
Suoliston mikrobiotan biomarkkereiden odotetaan ennustavan ICI:n terapeuttista vastetta. Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että tietty suoliston mikrobiota liittyy läheisesti erityyppisten syöpien vasteeseen ICI-hoitoon. Esimerkiksi melanooma- ja maksasyöpäpotilailla Ruminococcaceae-bakteerien runsaus liittyy PD-1-immunoterapiavasteeseen. Akkermansia muciniphila -bakteerin rikastuminen on yleistä maksasyöpää, keuhkosyöpää tai munuaissolukarsinoomaa sairastavilla potilailla, jotka reagoivat hyvin ICI-hoitoon.

Lisäksi uusi koneoppimismalli voi olla riippumaton kasvaintyypeistä ja yhdistää tiettyjä suolistobakteerisukuja immunoterapian terapeuttiseen vasteeseen. Myös muut tutkimukset ovat paljastaneet yksittäisten bakteeriryhmien erityisen roolin isännän immuunijärjestelmän säätelyssä, ja tutkineet edelleen, miten syöpäsoluja voidaan estää tai edistää immuunijärjestelmän pakenemista.

Neoadjuvanttihoito
Kasvaimen biologian dynaaminen arviointi voi ohjata myöhempiä kliinisiä hoitostrategioita. Neoadjuvanttihoitotutkimuksessa voidaan arvioida terapeuttista vaikutusta kirurgisten näytteiden patologisen remission perusteella. Melanooman hoidossa primaarinen patologinen vaste (MPR) liittyy uusiutumisvapaaseen eloonjäämisasteeseen. PRADO-tutkimuksessa tutkijat määrittävät seuraavat kliiniset interventiotoimenpiteet, kuten leikkauksen ja/tai adjuvanttihoidon, potilaskohtaisten patologisen remission tietojen perusteella.

Erilaisten syöpätyyppien joukossa useiden uusien adjuvanttihoitovaihtoehtojen vertailu on edelleen puutteellista. Siksi valinta immunoterapian monoterapian ja yhdistelmähoidon välillä tehdään usein hoitavan lääkärin ja potilaan yhteisesti. Tutkijat ovat kehittäneet interferoni gamma (IFN gamma) -ominaisuuden, joka sisältää 10 geeniä biomarkkerina melanooman patologisen remission ennustamiseksi neoadjuvanttihoidon jälkeen. He integroivat nämä ominaisuudet edelleen algoritmiin, jolla valitaan potilaat, joilla on vahva tai heikko vaste neoadjuvanttihoitoon. DONIMI-nimisessä seurantatutkimuksessa tutkijat käyttivät tätä pisteytystä yhdistettynä monimutkaisempaan analyysiin paitsi hoitovasteen ennustamiseen myös sen määrittämiseen, mitkä vaiheen III melanoomapotilaat tarvitsevat histonideasetylaasin estäjien (HDACi) lisäämisen tehostamaan vastetta neoadjuvantti-ICI-hoitoon.

Potilaista johdettu kasvainmalli
In vitro -kasvainmalleilla on potentiaalia ennustaa potilaskohtaisia ​​vasteita. Toisin kuin hematologisten pahanlaatuisten kasvainten lääkevastespektrianalyysissä käytetyllä in vitro -alustalla, kiinteät kasvaimet kohtaavat suurempia haasteita ainutlaatuisen kasvainmikrorakenteensa ja kasvainten immuunivuorovaikutustensa vuoksi. Yksinkertainen kasvainsoluviljelmä ei pysty helposti replikoimaan näitä monimutkaisia ​​piirteitä. Tässä tapauksessa potilaista peräisin olevat kasvaimen kaltaiset elimet tai elinsirut voivat kompensoida näitä rakenteellisia rajoituksia, koska ne voivat säilyttää alkuperäisen kasvainsolurakenteen ja simuloida vuorovaikutuksia lymfoidi- ja myeloidisten immuunisolujen kanssa ICI-vasteiden arvioimiseksi potilaskohtaisella tavalla, mikä toistaa biologisia piirteitä tarkemmin realistisemmassa kolmiulotteisessa ympäristössä.

Useat läpimurtotutkimukset Kiinassa ja Yhdysvalloissa ovat ottaneet käyttöön tämän uuden, tarkan kolmiulotteisen in vitro -kasvainmallin. Tulokset osoittavat, että nämä mallit voivat tehokkaasti ennustaa keuhkosyövän, paksusuolensyövän, rintasyövän, melanooman ja muiden kasvainten vasteen ICI:lle. Tämä luo pohjan näiden mallien ennustuskyvyn tarkentamiselle ja standardoinnille.