uutiset

Covid-19-pandemian varjossa maailmanlaajuinen kansanterveys kohtaa ennennäkemättömiä haasteita. Juuri tällaisessa kriisissä tiede ja teknologia ovat kuitenkin osoittaneet valtavan potentiaalinsa ja voimansa. Epidemian puhkeamisen jälkeen maailmanlaajuinen tiedeyhteisö ja hallitukset ovat tehneet tiivistä yhteistyötä edistääkseen rokotteiden nopeaa kehittämistä ja markkinointia ja saavuttaneet merkittäviä tuloksia. Rokotteiden epätasainen jakautuminen ja riittämätön yleisön halukkuus rokotuksiin kuitenkin vaivaavat edelleen maailmanlaajuista taistelua pandemiaa vastaan.

Ennen Covid-19-pandemiaa vuoden 1918 influenssa oli Yhdysvaltojen historian vakavin tartuntatautiepidemia, ja tämän Covid-19-pandemian aiheuttama kuolonuhrien määrä oli lähes kaksinkertainen vuoden 1918 influenssaan verrattuna. Covid-19-pandemia on vauhdittanut poikkeuksellista edistystä rokotteiden alalla, tarjonnut turvallisia ja tehokkaita rokotteita ihmiskunnalle ja osoittanut lääketieteen yhteisön kyvyn reagoida nopeasti suuriin haasteisiin kiireellisten kansanterveystarpeiden edessä. On huolestuttavaa, että kansallinen ja maailmanlaajuinen rokotusala on hauras, mukaan lukien rokotteiden jakeluun ja antamiseen liittyvät kysymykset. Kolmas kokemus on, että yksityisten yritysten, hallitusten ja akateemisen maailman väliset kumppanuudet ovat ratkaisevan tärkeitä ensimmäisen sukupolven Covid-19-rokotteen nopean kehittämisen edistämiseksi. Näiden kokemusten perusteella Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) hakee tukea uuden sukupolven parannettujen rokotteiden kehittämiseen.

NextGen-projekti on viiden miljardin dollarin aloite, jota rahoittaa terveys- ja sosiaaliministeriö. Sen tavoitteena on kehittää seuraavan sukupolven terveydenhuoltoratkaisuja Covid-19:ään. Tämä suunnitelma tukee kaksoissokkoutettuja, aktiivisesti kontrolloituja vaiheen 2b tutkimuksia, joissa arvioidaan kokeellisten rokotteiden turvallisuutta, tehokkuutta ja immunogeenisuutta verrattuna hyväksyttyihin rokotteisiin eri etnisten ja rotujen populaatioissa. Odotamme näiden rokotealustojen olevan sovellettavissa muihin tartuntatautirokotteihin, mikä mahdollistaa niiden nopean reagoinnin tuleviin terveys- ja turvallisuusuhkiin. Näissä kokeissa on otettava huomioon useita näkökohtia.

Ehdotetun faasi 2b -kliinisen tutkimuksen pääasiallinen päätetapahtuma on rokotteen tehon yli 30 %:n parannus 12 kuukauden seurantajakson aikana verrattuna jo hyväksyttyihin rokotteisiin. Tutkijat arvioivat uuden rokotteen tehoa sen suojaavan vaikutuksen perusteella oireista Covid-19-tautia vastaan. Lisäksi toissijaisena päätetapahtumana osallistujat testaavat itseään nenänäytteillä viikoittain saadakseen tietoa oireettomista infektioista. Yhdysvalloissa tällä hetkellä saatavilla olevat rokotteet perustuvat piikkiproteiiniantigeeneihin ja annetaan lihaksensisäisenä injektiona, kun taas seuraavan sukupolven rokotekandidaatit perustuvat monipuolisempaan alustaan, joka sisältää piikkiproteiinigeenejä ja virusgenomin konservoituneempia alueita, kuten nukleokapsidia, kalvoa tai muita ei-rakenneproteiineja koodaavia geenejä. Uusi alusta voi sisältää rekombinanttivirusvektorirokotteita, jotka käyttävät vektoreita, joilla on tai ei ole kykyä replikoitua, ja jotka sisältävät SARS-CoV-2:n rakenne- ja ei-rakenneproteiineja koodaavia geenejä. Toisen sukupolven itseään vahvistava mRNA (samRNA) -rokote on nopeasti kehittyvä teknologinen muoto, jota voidaan arvioida vaihtoehtoisena ratkaisuna. SamRNA-rokote koodaa replikaaseja, jotka kuljettavat valittuja immunogeenisiä sekvenssejä lipidinanohiukkasiin laukaistakseen tarkkoja adaptiivisia immuunivasteita. Tämän alustan potentiaalisia etuja ovat pienemmät RNA-annokset (mikä voi vähentää reaktiivisuutta), pidempikestoiset immuunivasteet ja rokotteiden vakaampi säilyvyys jääkaappilämpötiloissa.

Suojauskorrelaatio (CoP) määritellään spesifiseksi adaptiiviseksi humoraaliseksi ja soluvälitteiseksi immuunivasteeksi, joka voi suojata infektiolta tai uudelleeninfektiolta tietyillä taudinaiheuttajilla. Vaiheen 2b tutkimuksessa arvioidaan Covid-19-rokotteen mahdollisia CoP:itä. Monien virusten, mukaan lukien koronavirusten, kohdalla CoP:n määrittäminen on aina ollut haasteellista, koska useat immuunivasteen komponentit toimivat yhdessä viruksen inaktivoimiseksi, mukaan lukien neutraloivat ja ei-neutraloivat vasta-aineet (kuten agglutinaatiovasta-aineet, saostumisvasta-aineet tai komplementin sitoutumisvasta-aineet), isotyyppivasta-aineet, CD4+- ja CD8+-T-solut, vasta-aineen Fc-efektoritoiminto ja muistisolut. Monimutkaisemmassa mielessä näiden komponenttien rooli SARS-CoV-2:n vastustamisessa voi vaihdella anatomisen sijainnin (kuten verenkierto, kudos tai hengitysteiden limakalvopinta) ja tarkasteltavan päätetapahtuman (kuten oireeton infektio, oireinen infektio tai vakava sairaus) mukaan.

Vaikka rokoteprosessin potentiaalisten vasta-aineiden (CoP) tunnistaminen on edelleen haastavaa, rokotteen hyväksyntää edeltävien kokeiden tulokset voivat auttaa kvantifioimaan verenkierrossa olevien neutraloivien vasta-aineiden pitoisuuksien ja rokotteen tehon välistä suhdetta. Tunnista useita CoP:n etuja. Kattava CoP voi tehdä uusien rokotealustojen immuunisiltatutkimuksista nopeampia ja kustannustehokkaampia kuin suuret lumekontrolloidut tutkimukset ja auttaa arvioimaan rokotteen suojaavaa kykyä populaatioissa, jotka eivät ole mukana rokotteen tehokkuustutkimuksissa, kuten lapsilla. CoP:n määrittäminen voi myös arvioida immuniteetin kestoa uusien kantojen aiheuttaman infektion tai uusia kantoja vastaan ​​​​rokotuksen jälkeen ja auttaa määrittämään, milloin tehosterokotteita tarvitaan.

Ensimmäinen Omicron-variantti ilmestyi marraskuussa 2021. Alkuperäiseen kantaan verrattuna siinä on korvattu noin 30 aminohappoa (mukaan lukien 15 aminohappoa piikkiproteiinissa), ja siksi se on luokiteltu huolenaiheeksi. Edellisessä useiden COVID-19-varianttien, kuten alfan, beetan, deltan ja kappan, aiheuttamassa epidemiassa infektion tai rokotuksen tuottamien vasta-aineiden neutraloiva aktiivisuus Omikjon-varianttia vastaan ​​heikkeni, minkä seurauksena Omikjon korvasi delta-viruksen maailmanlaajuisesti muutamassa viikossa. Vaikka Omicronin replikaatiokyky alempien hengitysteiden soluissa on heikentynyt verrattuna varhaisiin kantoihin, se johti aluksi infektioiden määrän jyrkkään kasvuun. Omicron-variantin myöhempi kehitys paransi vähitellen sen kykyä välttää olemassa olevia neutraloivia vasta-aineita, ja sen sitoutumisaktiivisuus angiotensiinikonvertaasi 2:n (ACE2) reseptoreihin lisääntyi myös, mikä johti tartuntanopeuden kasvuun. Näiden kantojen (mukaan lukien BA.2.86:n JN.1-jälkeläiset) vakava tartuntataakka on kuitenkin suhteellisen alhainen. Ei-humoraalinen immuniteetti voi olla syynä taudin lievempään vaikeusasteeseen verrattuna aiempiin tartuntoihin. Covid-19-potilaiden, joilla ei muodostunut neutraloivia vasta-aineita (kuten hoidon aiheuttamasta B-solujen puutoksesta kärsivillä), eloonjääminen korostaa entisestään soluimmuniteetin merkitystä.

Nämä havainnot osoittavat, että antigeenispesifiset muisti-T-solut kärsivät vähemmän piikkiproteiinin pakomutaatioista mutanttikannoissa verrattuna vasta-aineisiin. Muisti-T-solut näyttävät pystyvän tunnistamaan erittäin konservoituneita peptidiepitooppeja piikkiproteiinin reseptorin sitoutumisdomeeneissa ja muissa viruksen koodaamissa rakenne- ja ei-rakenneproteiineissa. Tämä löytö voi selittää, miksi mutanttikannat, joilla on alhaisempi herkkyys olemassa oleville neutraloiville vasta-aineille, voivat liittyä lievempään tautiin, ja osoittaa tarpeen parantaa T-solujen välittämien immuunivasteiden havaitsemista.

Ylähengitystiet ovat hengitystievirusten, kuten koronavirusten, ensimmäinen kosketus- ja sisäänpääsykohta (nenän epiteelissä on runsaasti ACE2-reseptoreita), jossa tapahtuvat sekä synnynnäiset että adaptiiviset immuunivasteet. Nykyisin saatavilla olevilla lihaksensisäisillä rokotteilla on rajallinen kyky indusoida voimakkaita limakalvovasteita. Populaatioissa, joissa rokotusaste on korkea, varianttikannan jatkuva esiintyvyys voi kohdistaa valintapainetta varianttikantaan, mikä lisää immuunijärjestelmän pakenemisen todennäköisyyttä. Limakalvorokotteet voivat stimuloida sekä paikallisia hengitysteiden limakalvojen immuunivasteita että systeemisiä immuunivasteita, mikä rajoittaa tartuntaa yhteisössä ja tekee niistä ihanteellisen rokotteen. Muita rokotustapoja ovat ihonsisäinen (mikrosirulaastari), suun kautta otettava (tabletti), nenänsisäinen (suihke tai tippa) tai inhalaatio (aerosoli). Neulattomien rokotteiden ilmaantuminen voi vähentää rokotteisiin liittyvää epäröintiä ja lisätä niiden hyväksyntää. Valitusta lähestymistavasta riippumatta rokottamisen yksinkertaistaminen vähentää terveydenhuollon työntekijöiden taakkaa, mikä parantaa rokotteiden saatavuutta ja helpottaa tulevia pandemian vastaisia ​​toimenpiteitä, erityisesti silloin, kun on tarpeen toteuttaa laajamittaisia ​​rokotusohjelmia. Enteropäällysteisten, lämpötilastabiilien rokotetablettien ja nenänsisäisten rokotteiden kerta-annostehosterokotteiden tehokkuutta arvioidaan arvioimalla antigeenispesifisiä IgA-vasteita ruoansulatuskanavassa ja hengitysteissä.

Vaiheen 2b kliinisissä tutkimuksissa osallistujien turvallisuuden huolellinen seuranta on yhtä tärkeää kuin rokotteiden tehon parantaminen. Keräämme ja analysoimme järjestelmällisesti turvallisuustietoja. Vaikka Covid-19-rokotteiden turvallisuus on osoitettu hyvin, haittavaikutuksia voi esiintyä minkä tahansa rokotuksen jälkeen. NextGen-tutkimuksessa noin 10 000 osallistujalle tehdään haittavaikutusriskin arviointi, ja heidät satunnaistetaan saamaan joko tutkimusrokote tai lisensoitu rokote suhteessa 1:1. Paikallisten ja systeemisten haittavaikutusten yksityiskohtainen arviointi antaa tärkeää tietoa, mukaan lukien komplikaatioiden, kuten sydänlihastulehduksen tai sydänpussitulehduksen, esiintyvyydestä.

Rokotevalmistajien vakava haaste on nopean reagoinnin ylläpitäminen; Valmistajien on kyettävä tuottamaan satoja miljoonia rokoteannoksia 100 päivän kuluessa epidemian alkamisesta, mikä on myös hallituksen asettama tavoite. Pandemian heikkenemisen ja pandemian tauon lähestyessä rokotekysyntä laskee jyrkästi, ja valmistajat kohtaavat haasteita, jotka liittyvät toimitusketjujen, perusmateriaalien (entsyymit, lipidit, puskurit ja nukleotidit) sekä täyttö- ja käsittelyvalmiuksien säilyttämiseen. Tällä hetkellä Covid-19-rokotteiden kysyntä yhteiskunnassa on pienempi kuin vuonna 2021, mutta tuotantoprosessit, jotka toimivat pienemmässä mittakaavassa kuin "täysimittainen pandemia", tarvitsevat edelleen sääntelyviranomaisten validoinnin. Myös kliininen jatkokehitys edellyttää sääntelyviranomaisten validointia, johon voi sisältyä erien välisiä yhdenmukaisuustutkimuksia ja sitä seuraavia vaiheen 3 tehokkuussuunnitelmia. Jos suunnitellun vaiheen 2b-tutkimuksen tulokset ovat optimistisia, se vähentää huomattavasti vaiheen 3 tutkimusten suorittamiseen liittyviä riskejä ja stimuloi yksityisiä investointeja tällaisiin tutkimuksiin, mikä voi mahdollisesti johtaa kaupalliseen kehitykseen.

Nykyisen epidemian tauon kesto on vielä tuntematon, mutta viimeaikaiset kokemukset viittaavat siihen, että tätä ajanjaksoa ei pitäisi hukata. Tämä ajanjakso on antanut meille mahdollisuuden laajentaa ihmisten ymmärrystä rokoteimmunologiasta ja palauttaa luottamus rokotteisiin mahdollisimman monen ihmisen kohdalla.