Onkologisessa tutkimuksessa yhdistelmätulosmittarit, kuten etenemisvapaa eloonjääminen (PFS) ja tauditon eloonjääminen (DFS), korvaavat yhä enemmän perinteisiä kokonaiselossaoloajan (OS) päätemuuttujia, ja niistä on tullut keskeinen lääkehyväksynnän perusta Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirastossa (FDA) ja Euroopan lääkevirastossa (EMA). Nämä mittarit parantavat kliinisten tutkimusten tehokkuutta ja vähentävät kustannuksia yhdistämällä useita tapahtumia (esim. kasvaimen kasvu, uusi sairaus, kuolema jne.) yhdeksi tapahtuma-aika-päätemuuttujaksi, mutta ne aiheuttavat myös ongelmia.
Muutokset kasvaimenvastaisten kliinisten tutkimusten päätetapahtumissa
1970-luvulla FDA käytti objektiivista hoitovastetta (ORR) hyväksyessään syöpälääkkeitä. Vasta 1980-luvulla onkologisten lääkkeiden neuvoa-antava komitea (ODAC) ja FDA tunnistivat, että eloonjäämisen, elämänlaadun, fyysisen toimintakyvyn ja kasvaimeen liittyvien oireiden paraneminen ei ollut yhdenmukaista ORR-korrelaatioiden kanssa. Onkologisissa kliinisissä tutkimuksissa kokonaiselinaika (OS) on parempi kliininen päätetapahtuma mittaamaan suoraa kliinistä hyötyä. ORR on kuitenkin edelleen yleinen vaihtoehtoinen kliininen päätetapahtuma, kun harkitaan syöpälääkkeiden nopeutettua hyväksyntää. Yhden hoitohaaran tutkimuksissa potilailla, joilla on hoitoresistenttejä kasvaimia, ORR:ää pidetään myös ensisijaisena kliinisenä päätetapahtumana.
Vuosien 1990 ja 1999 välillä 30 prosentissa FDA:n hyväksymistä syöpälääketutkimuksista käytettiin kokonaiselinaikaa ensisijaisena kliinisenä päätetapahtumana. Kohdennettujen hoitojen kehittyessä myös syöpälääkkeiden arvioinnissa käytetyt ensisijaiset kliiniset päätetapahtumat ovat muuttuneet. Vuosien 2006 ja 2011 välillä tämä luku laski 14,5 prosenttiin. Koska kliinisten tutkimusten määrä, joissa kokonaiselinaika oli ensisijainen päätetapahtuma, on vähentynyt, yhdistelmäpäätetapahtumien, kuten etenemisvapaan eloonjäämisen (PFS) ja tautivapaan eloonjäämisen (DFS), käyttö on yleistynyt. Rahoitus ja aikarajoitteet ajavat tätä muutosta, sillä kokonaiselinaika vaatii pidempiä tutkimuksia ja enemmän potilaita kuin PFS ja DFS. Vuosien 2010 ja 2020 välillä 42 prosentissa onkologian satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista (RCTS) ensisijainen päätetapahtuma on PFS. 67 % FDA:n vuosina 2008–2012 hyväksymistä syöpälääkkeistä perustui vaihtoehtoisiin päätetapahtumiin, joista 31 % perustui PFS:ään tai DFS:ään. FDA tunnustaa nyt tautivapaan elossaolon (DFS) ja etenemisvapaan elossaolon (PFS) kliiniset hyödyt ja sallii niiden käytön ensisijaisina päätetapahtumina lääkehyväksyntää hakevissa tutkimuksissa. FDA ilmoitti myös, että PFS:ää ja muita vaihtoehtoisia päätetapahtumia voidaan käyttää nopeuttamaan vakavien tai hengenvaarallisten sairauksien lääkkeiden hyväksymistä.
Päätetapahtumat kehittyvät paitsi uusien hoitojen kehittyessä, myös kuvantamis- ja laboratoriotestausmenetelmien parantuessa. Tästä on osoituksena Maailman terveysjärjestön (WHO) kriteerien korvaaminen RECIST-kriteereillä kiinteiden kasvainten tehon arvioimiseksi (RECIST). Kun lääkärit oppivat lisää kasvaimista, aiemmin vakaina pidetyillä potilailla saattaa tulevaisuudessa esiintyä mikrometastaaseja. Tulevaisuudessa joitakin päätetapahtumia ei ehkä enää sovelleta, ja uusia päätetapahtumia voi ilmaantua lääkkeiden hyväksynnän turvallisen nopeuttamiseksi. Esimerkiksi immunoterapian yleistyminen on johtanut uusien arviointiohjeiden, kuten irRECIST:n ja iRECIST:n, kehittämiseen.
Yhdistelmäpäätepisteen yleiskatsaus
Yhdistelmäpäätemuuttujat ovat laajalti käytössä kliinisissä tutkimuksissa, erityisesti onkologiassa ja kardiologiassa. Yhdistelmäpäätemuuttujat parantavat tilastollista tehoa lisäämällä tapahtumien määrää, vähentämällä tarvittavaa otoskokoa, seuranta-aikaa ja rahoitusta.
Kardiologiassa yleisimmin käytetty yhdistetty päätetapahtuma on merkittävä sydän- ja verisuonitapahtuma (MACE). Onkologiassa PFS:ää ja DFS:ää käytetään usein kokonaiselinajan (OS) estiminä. PFS määritellään ajaksi satunnaistamisesta taudin etenemiseen tai kuolemaan. Kiinteän kasvaimen eteneminen määritellään yleensä RECIST 1.1 -ohjeiden mukaisesti, mukaan lukien uusien leesioiden esiintyminen ja kohdeleesioiden laajentuminen. Tapahtumaton eloonjääminen (EFS), DFS ja uusiutumisvapaa eloonjääminen (RFS) ovat myös yleisiä yhdistettyjä päätetapahtumia. EFS:ää käytetään neoadjuvanttihoidon tutkimuksissa ja DFS:ää adjuvanttihoidon kliinisissä tutkimuksissa.
Eri hoitojen erilaiset vaikutukset yhdisteiden päätetapahtumiin
Pelkkien yhdistelmätulosten raportointi voi myös johtaa oletukseen, että hoidon vaikutus koskee jokaista osatapahtumaa, mikä ei välttämättä pidä paikkaansa. Keskeinen oletus yhdistelmätulosten käytössä on, että hoito muuttaa osatekijöitä samalla tavalla. Kasvaimen vastaisen hoidon vaikutukset muuttujiin, kuten primaarituumorin kasvuun, etäpesäkkeisiin ja kuolleisuuteen, ovat kuitenkin joskus päinvastaiseen suuntaan. Esimerkiksi erittäin myrkyllinen lääke voi vähentää kasvaimen leviämistä, mutta lisätä kuolleisuutta. Näin oli BELLINI-tutkimuksessa, jossa potilailla oli uusiutunut/refraktaarinen multippeli myelooma, jossa tautivapaa elossaoloaika parani, mutta kokonaiselossaoloaika oli lyhyempi korkeampien hoitoon liittyvien infektioiden vuoksi.
Lisäksi on olemassa prekliinisiä tietoja, jotka viittaavat siihen, että kemoterapian käyttö primaarituumorin pienentämiseen nopeuttaa leviämistä joissakin tapauksissa, koska kemoterapia valitsee kantasoluja, jotka todennäköisemmin laukaisevat etäpesäkkeiden muodostumisen. Suuntahypoteesi ei todennäköisesti pidä paikkaansa, kun yhdistetyssä päätetapahtumassa on suuri määrä tapahtumia, kuten on joidenkin PFS:n, EFS:n ja DFS:n määritelmien tapauksessa. Esimerkiksi allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron hoitotutkimuksissa käytetään usein yhdistettyä päätetapahtumaa, joka sisältää kuoleman, syövän uusiutumisen ja käänteishyljintäreaktion (GVHD), joka tunnetaan nimellä GVHD-vapaa RFS (GRFS). Hoidot, jotka vähentävät GVHD:n ilmaantuvuutta, voivat lisätä syövän uusiutumisastetta ja päinvastoin. Tässä tapauksessa GVHD:n ja uusiutumisasteet on analysoitava erikseen hoidon riski-hyötysuhteen tarkka mittaaminen.
Eri tapahtumamäärien rutiininomainen raportointi monimutkaisissa lopputuloksissa varmistaa, että hoidon vaikutukset kuhunkin komponenttiin ovat samansuuntaisia; Mikä tahansa "laadullinen heterogeenisuus" (eli suuntaerot) johtaa yhdistettyjen päätetapahtumien tehottomaan käyttöön.
EMA suosittelee ”yksittäisten tapahtumatyyppien yksilöllistä analyysia käyttämällä kuvailevia yhteenvetotaulukoita ja tarvittaessa kilpailevaa riskianalyysiä hoidon vaikutuksen tutkimiseksi kuhunkin tapahtumaan”. Monien tutkimusten riittämättömän tilastollisen voiman vuoksi yhdistelmätulosmuuttujien osatapahtumissa ei kuitenkaan voitu havaita merkittäviä eroja.
Yhdistelmäpäätetapahtumien raportoinnin läpinäkyvyyden puute
Kardiologisissa tutkimuksissa on yleistä käytäntöä ilmoittaa kunkin osatapahtuman (kuten aivohalvaus, sydäninfarkti, sairaalahoito ja kuolema) ilmaantuvuus yhdessä MACE-yhdistetyn päätetapahtuman kanssa. Onkologisissa kliinisissä tutkimuksissa PFS:n ja muiden yhdistettyjen päätetapahtumien osalta tämä kriteeri ei kuitenkaan sovellu. Analyysi kymmenestä viimeaikaisesta, viidessä johtavassa onkologisessa lehdessä julkaistusta tutkimuksesta, joissa PFS:ää käytettiin päätetapahtumana, osoitti, että vain kolmessa (6 %) raportoitiin kuolemia ja taudin etenemistapahtumia; Vain yhdessä tutkimuksessa erotettiin paikallinen eteneminen ja etäpesäkkeet. Lisäksi yhdessä tutkimuksessa erotettiin paikallinen ja etäinen eteneminen, mutta ei ilmoitettu kuolemien määrää ennen taudin etenemistä.
Kardiologian ja onkologian yhdistettyjen päätetapahtumien raportointistandardien erojen syyt ovat epäselvät. Yksi mahdollisuus on, että yhdistetyt päätetapahtumat, kuten PFS ja DFS, ovat tehokkuuden indikaattoreita. MACE on peräisin turvallisuustuloksista, ja sitä käytettiin ensimmäisen kerran perkutaanisen sepelvaltimointervention komplikaatioiden tutkimuksessa. Sääntelyviranomaisilla on korkeat standardit turvallisuustulosten raportoinnille, joten kliinisissä tutkimuksissa on tarpeen dokumentoida yksityiskohtaisesti haittatapahtumat. Kun MACE-tapahtumaa käytettiin laajalti tehon päätetapahtumina, kunkin tapahtuman lukumäärien ilmoittaminen on saattanut tulla yleiseksi käytännöksi. Toinen syy erilaisiin raportointistandardeihin on se, että PFS:ää pidetään kokoelmana samankaltaisia tapahtumia, kun taas MACE-tapahtumaa pidetään kokoelmana erillisiä tapahtumia (esim. aivohalvaus vs. sydäninfarkti). Primaarisen kasvaimen kasvu ja etäpesäkkeet eroavat kuitenkin merkittävästi toisistaan, erityisesti kliinisen vaikutuksen suhteen. Kaikki nämä selitykset ovat spekulatiivisia, mutta mikään niistä ei tietenkään oikeuta epätäydellistä raporttia. Onkologisissa tutkimuksissa, joissa käytetään yhdistettyjä päätetapahtumia, erityisesti silloin, kun yhdistetty päätetapahtui on ensisijainen päätetapahtui tai sitä käytetään sääntelytarkoituksiin, ja kun yhdistetty päätetapahtui on läsnä toissijaisena päätetapahtumina, läpinäkyvästä komponenttitapahtumien raportoinnista on tultava normi.
Julkaisun aika: 23.12.2023